Impact du microbiote intestinal sur les surinfections bactériennes post-grippales - Institut Pasteur de Lille Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Effect of the gut microbiota in post-influenza bacterial superinfections

Impact du microbiote intestinal sur les surinfections bactériennes post-grippales

Résumé

Introduction: Influenza A virus (IAV) is responsible for epidemics and, every 10-15 years, for pandemics. Secondary bacterial infections (pneumococcus) can develop in the aftermath of influenza and strongly contribute to excessive mortality of influenza. IAV infection leads to dysfunctional pulmonary defense and to altered barrier functions, thus favoring the local bacterial outgrowth and dissemination (bacteriemia). The gut microbiota has a critical role in immune responses. For instance, the depletion of the microbiota by antibiotics or its absence (germ-free animals) leads to enhanced susceptibility to respiratory infections including Streptococcus pneumoniae. We hypothesized that IAV infection may alter the functionality of the gut microbiota to favor secondary bacterial infections. Results: Metagenomic analyses demonstrated a transient alteration of the composition of the gut microbiota during IAV infection and an alteration of its fermentative activity (short chain fatty acids, SCFAs). Fecal transfer experiments revealed that the dysbiotic microbiota (collected from IAV-infected mice) can transfer enhanced susceptibility to bacterial infections in recipient mice. Restoration of SCFAs (exogenous delivery) during IAV infection reduced the incidence of bacterial superinfection. It is mainly the acetate, the main SCFA in the intestine and the blood, which causes these beneficial effects on the control of the bacterial load during superinfection. Following treatment, alveolar macrophages have a greater killing activity that lower the bacterial load in the lung and reduce the risk of mortality during superinfection. Depletion of one of the acetate receptors, GPR43, inhibits its beneficial effect. The use of agonists more specific to GPR43 (mimicking the effect of SCFAs) during influenza infection also reduces the susceptibility to bacterial superinfections. Conclusion: Collectively, these findings provide a novel mechanistic scenario for post-influenza bacterial superinfection and might have therapeutic applications in diseases associated with dysbiosis and secondary bacterial infections.
Introduction: Le virus influenza A (IAV) est responsable d’épidémies de grippes chaque année, et de pandémies tous les 10 à 15 ans. Des infections bactériennes graves (infections à pneumocoques) peuvent survenir suite à l’infection grippale et contribuent à la morbidité et à la mortalité excessive de la grippe. L'infection par IAV réduit l'immunité antibactérienne, favorisant le développement local des bactéries et leur dissémination. Il a été démontré que le microbiote intestinal a un impact sur les réponses immunitaires de l'hôte. La déplétion (traitement antibiotique) ou l'absence (souris sans germe) de microbiote augmente la susceptibilité aux infections par IAV et Streptococcus pneumoniae. Nous avons émis l’hypothèse que la perturbation de la composition et de la fonction du microbiote intestinal au cours de l’infection par IAV pourrait influencer les surinfections bactériennes pulmonaires. Résultats: Une analyse métagénomique réalisée au cours de l’infection grippale montre une altération transitoire du microbiote intestinal et une perturbation de son activité de fermentation (acides gras à chaîne courte, AGCC). Des expériences de transfert de flore fécale ont montré que les souris reconstituées avec un microbiote altéré (souris grippées) sont plus sensibles à l'infection bactérienne par rapport aux souris reconstituées avec un microbiote sain. La restauration du défaut de production des AGCC (par apport exogène) chez les souris colonisées et au cours de l'infection grippale réduit la susceptibilité aux (sur)infections bactériennes. C’est principalement l’acétate, AGCC majoritaire dans l’intestin et le sang, qui entraine ces effets bénéfiques sur le contrôle de la charge bactérienne en condition de surinfection. Suite au traitement, les macrophages alvéolaires présentent une capacité plus importante à tuer les bactéries permettant de diminuer la charge bactérienne dans le poumon et diminuer le risque de mortalité au cours de la surinfection. La déplétion d’un des récepteurs de l’acétate, le récepteur couplé à la protéine G 43 (GPR43), inhibe son effet bénéfique. L’utilisation d’agonistes du récepteur GPR43 (mimant l’effet des AGCC) au cours de l’infection grippale réduit également la susceptibilité aux surinfections bactériennes. Conclusion: Ces résultats constituent une avancée majeure dans la lutte contre les surinfections bactériennes et laissent entrevoir des applications thérapeutiques. Notamment par le biais de traitement riche en fibres (source indirect d’AGCC) ou à base de probiotiques producteurs d’AGCC.
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Dates et versions

tel-03349638 , version 1 (20-09-2021)

Identifiants

  • HAL Id : tel-03349638 , version 1

Citer

Valentin Sencio. Impact du microbiote intestinal sur les surinfections bactériennes post-grippales. Médecine humaine et pathologie. Université de Lille, 2020. Français. ⟨NNT : 2020LILUS030⟩. ⟨tel-03349638⟩
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