DIPG Harbors Alterations Targetable by MEK Inhibitors, with Acquired Resistance Mechanisms Overcome by Combinatorial Inhibition
2 Centro Hospitalar de Lisboa Central E.P.E
3 IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù = Bambino Gesù Children’s Hospital
4 Department of Cell Biology and Neuroscience
5 Royal Marsden Hospital [Surrey, UK]
6 The Wellcome Trust Sanger Institute [Cambridge]
7 UNICANCER/ICL - Institut de Cancérologie de Lorraine - Alexis Vautrin [Nancy]
8 Children's Brain Tumour Research Centre
9 UWA - The University of Western Australia
10 PMNCO (U981) - Prédicteurs moléculaires et nouvelles cibles en oncologie
11 Département de cancérologie de l'enfant et de l'adolescent [Gustave Roussy]
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Résumé
Abstract The survival of children with diffuse intrinsic pontine glioma (DIPG) remains dismal, with new treatments desperately needed. In a prospective biopsy-stratified clinical trial, we combined detailed molecular profiling and drug screening in newly established patient-derived models in vitro and in vivo. We identified in vitro sensitivity to MEK inhibitors in DIPGs harboring MAPK pathway alterations, but treatment of patient-derived xenograft models and a patient at relapse failed to elicit a significant response. We generated trametinib-resistant clones in a BRAFG469V model through continuous drug exposure and identified acquired mutations in MEK1/2 with sustained pathway upregulation. These cells showed hallmarks of mesenchymal transition and expression signatures overlapping with inherently trametinib-insensitive patient-derived cells, predicting sensitivity to dasatinib. Combined trametinib and dasatinib showed highly synergistic effects in vitro and on ex vivo brain slices. We highlight the MAPK pathway as a therapeutic target in DIPG and show the importance of parallel resistance modeling and combinatorial treatments for meaningful clinical translation. Significance: We report alterations in the MAPK pathway in DIPGs to confer initial sensitivity to targeted MEK inhibition. We further identify for the first time the mechanism of resistance to single-agent targeted therapy in these tumors and suggest a novel combinatorial treatment strategy to overcome it in the clinic. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 587

