Variabilité des concentrations plasmatiques résiduelles de voriconazole chez le patient allogreffé de cellules souches hématopoïétiques : impact des facteurs génétiques et des comédications - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2014

Variability of voriconazole trough concentrations after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: impact of CYP450 polymorphisms and comedications on initial and subsequent trough levels

Variabilité des concentrations plasmatiques résiduelles de voriconazole chez le patient allogreffé de cellules souches hématopoïétiques : impact des facteurs génétiques et des comédications

Résumé

Voriconazole (VRC) plasma trough concentrations (VRC Cmin) are highly variable, that could affect treatment efficacy and safety in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (AHSCT). The objectives of this study were to describe the intra- and inter-individual variabilities of VRC Cmin throughout the course of VRC therapy and to identify the determinants of these variabilities of the first and the subsequent VRC Cmin. Clinical data, medications and VRC Cmin (n=308) of 33 AHSCT patients were retrospectively collected. Genotypes of CYP2C19 and CYP3A were determined before allograft. A genetic score combining both CYP2C19 and 3A genotypes was calculated.VRC Cmin inter- and intra-individual coefficients of variation were 84 % and 68 % respectively. VRC dose was correlated to VRC Cmin (r=0.412, p<0.0001) only for oral treatment. Initial VRC Cmin was significantly affected by the route of administration and the genetic score. For oral VRC therapy, patients having a genetic score <2 had higher initial VRC Cmin/D compared to patients with a genetic score >2 (p=0.009). Following VRC Cmin remained influenced by the genetic score (p=0.004), but were also affected by pump proton inhibitor (PPI) comedication (p<0.0001). VRC Cmin displayed a high variability in AHSCT patients partially explained by the route of administration, the treatment with PPI and the genetic score. This study suggests the interest of CYP2C19 and 3A4 genotyping to individualize a priori the first VRC dose, and underlines the need of longitudinal therapeutic drug monitoring to adapt the following doses to maintain VRC Cmin within the therapeutic range.
Les concentrations plasmatiques résiduelles de voriconazole (VRC Cmin) varient considérablement, exposant les patients à un accru d’échec thérapeutique ou de toxicité notamment chez les patients allogreffés de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Les objectifs de ce travail ont été de décrire les variations des VRC Cmin et d’identifier les déterminants de cette variabilité. Les VRC Cmin, ainsi que les données cliniques et médicaments associés des patients allogreffés de CSH ont été collectés de manière rétrospective. Le génotype pré-greffe des CYP2C19 et 3A a été déterminé et un score génétique combinant ces deux génotypes a été calculé. Les coefficients de variation inter- et intra-individuel des VRC Cmin étaient respectivement de 84 % et 68 %. La dose de VRC était corrélée à la Cmin uniquement pour la voie orale (r=0,412, p<0,0001). La voie d’administration et le score génétique influençaient significativement la Cmin initiale de VRC ajustée sur la dose (Cmin/D). Pour la voie orale, le ratio Cmin/D initial était supérieur lorsque le score génétique était <2 comparativement au score génétique >2 (p=0,009). Les Cmin suivantes de VRC restaient influencées par le score génétique (p=0,004), mais étaient également affectées par le type d’inhibiteur de la pompe à proton (IPP) (p<0,0001). La grande variabilité des Cmin de VRC observés chez les patients allogreffés de CSH est expliquée en partie par le score génétique, la voie d’administration et le type d’IPP. Ces données suggèrent l’intérêt du score génétique combiné pour l’individualisation a priori des doses de VRC, mais soulignent également la nécessité du STP longitudinal pour adapter les doses suivantes.
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Dates et versions

dumas-01170714 , version 1 (02-07-2015)

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Citer

Élodie Gautier-Veyret. Variabilité des concentrations plasmatiques résiduelles de voriconazole chez le patient allogreffé de cellules souches hématopoïétiques : impact des facteurs génétiques et des comédications. Sciences pharmaceutiques. 2014. ⟨dumas-01170714⟩
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