Impact du polymorphisme des récepteurs FcγRIIA et FcγRIIIA couplé à la fonctionnalité des cellules Natural Killer sur la réponse clinique des patients atteints de carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures, traités par Cetuximab

Résumé : Le carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (CE VADS) est un cancer à forte incidence dans le monde mais surtout en France. L’utilisation de la thérapie ciblée sur ce type de cancer se montre très prometteuse notamment avec le cetuximab (Erbitux®), un anticorps monoclonal chimérique qui cible l’EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor). Cependant, seuls 10 à 20% des patients présentent une réponse favorable au traitement sans qu’il n’existe de biomarqueur prédictif de réponse. Faisant partie de la famille des anticorps, le cetuximab va induire la destruction des cellules cibles par l’intermédiaire du mécanisme ADCC (Antibody Dependant Cell Cytotoxicity) : par sa fraction Fab le cetuximab se lie à l’EGFR, et par sa fraction Fc se lie aux macrophages et/ou cellules Natural Killer par l’intermédiaire des récepteurs FcγRIIa et FcγRIIIa. Ces protéines présentent chacune un polymorphisme au sein de leurs gènes respectifs FCGR2A et FCGR3A contribuant à une affinité modifié des cellules effectrices pour le cetuximab selon des études in vitro préliminaires. L’objectif de ce travail est d’étudier l’impact de ces polymorphismes in vivo couplé à la fonctionnalité des cellules Natural Killer. Matériel et méthodes : Étude rétrospective multicentrique préliminaire incluant des patients porteurs de CE VADS traités dans les centres oncologiques de Caen et Rouen entre 2006 et 2011. Vingt-huit patients ont été inclus dont 14 présentant des tumeurs localement avancées et traités en curatif par du cetuximab en association à de la radiothérapie externe (CxbC+RT), et 14 autres traités en palliatif pour des CE VADS récidivants et/ou métastasés (CxbP) par du cetuximab en monothérapie ou en association concomitante à des sels de platine. Une détermination des polymorphismes des gènes FCGR2A et FCGR3A a été effectuée sur chacun des patients de l’étude. Une évaluation des réponses au traitement a été faite via les critères RECIST en analysant les réponses au traitement sur les lésions cibles et non cibles ainsi que les survies globales et sans progression. Enfin, une analyse complémentaire sur la fonctionnalité qualitative et quantitative des cellules Natural Killer de 15 personnes (patients atteint de CE VADS et témoins) a été pratiquée. Résultats : Il existait une diminution significative du génotype homozygote FCGR3A-158V chez les patients du groupe CxbP par rapport à la population générale. Aucun impact du polymorphisme FCGR2A n’a pu être établi avec la réponse au traitement. En revanche, les patients homozygotes FCGR3A-158F et hétérozygotes FCGR3A-V158F présentaient un meilleur contrôle des lésions cibles et non cibles, ainsi qu’une amélioration significative de la survie globale (p=0.008) et de la survie sans progression (p=0.005) dans le groupe CxbC+RT. Un dysfonctionnement qualitatif et/ou quantitatif des cellules Natural Killer a pu être observé dans près de 63% des patients atteint de CE VADS contrairement aux patients témoins ne présentant aucun dysfonctionnement. Conclusion : L’ADCC est un mécanisme qui semble accessoire en cas d’association de la thérapie ciblée à la radiothérapie. Il peut devenir prépondérant en association avec une chimiothérapie, ou lorsque le cetuximab est administré en monothérapie, par activation des cellules Natural Killer via FcγRIIIa. Le polymorphisme FCGR3A sous forme FF ou VF de chaque patient traité en curatif pourrait dans ce cadre, constituer un biomarqueur prédictif pour l’instauration ou la prolongation du traitement par cetuximab afin d’éviter au mieux les effets secondaires du traitement pour des patients non répondeurs, et de maîtriser les coûts en Santé Publique. Mais l’évaluation du dysfonctionnement des cellules Natural Killer chez les patients atteints de CE VADS ajoute un biais à cette étude et pourrait également démontrer une nouvelle approche sur l’existence d’un autre facteur prédictif important sur la réponse au cetuximab. Le polymorphisme du gène FCGR2A ne semble pas associé à l’efficacité clinique du cetuximab dans le cadre des CE VADS.
Type de document :
Mémoires
Sciences pharmaceutiques. 2015
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David Jague. Impact du polymorphisme des récepteurs FcγRIIA et FcγRIIIA couplé à la fonctionnalité des cellules Natural Killer sur la réponse clinique des patients atteints de carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures, traités par Cetuximab. Sciences pharmaceutiques. 2015. 〈dumas-01232460〉

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