Immunomodulation induite par le trans-activateur zebra du virus d'Epstein-Barr

Résumé : L'étude des interactions hôte-virus contribue à une meilleure compréhension du fonctionnement du système immunitaire et de sa régulation. Dans un contexte de latence, le génome viral est maintenu dans les cellules infectées grâce à une expression antigénique limitée. Nombreux sont les virus qui ont développé différentes stratégies pour échapper au système immunitaire de l'hôte : on parlera alors d'immunosubversion virale. Le virus d'Epstein-Barr (EBV) a été le premier à être associé à des cancers humains. 90% de la population est infectée et il semble que cette "cohabitation" ait favorisé, tout au long de l'évolution humaine, une capture de certains gènes cellulaires par le virus. L'EBV s'est ainsi "armé" de protéines virales, homologues ou non aux protéines humaines, afin de moduler le système immunitaire de l'hôte. Ainsi, le virus est capable de bloquer les effets antiviraux de l'IFN, de limiter l'apoptose des cellules infectées, ou encore de bloquer la présentation d'antigènes aux cellules effectrices de la réponse immunitaire. Les pathologies associées à l'EBV, dans un contexte d'immunodépression ou d'immunocompétence, résultent d'un déséquilibre dans l'interaction hôte-virus. La détection d'interleukine-10 chez les patients présentant un lymphome post-transplantation, un lymphome de Burkitt ou encore un lymphome non hodgkinien a révélé une nouvelle stratégie du virus visant à favoriser sa dissémination : le virus possède une protéine homologue à l'interleukine-10 humaine (hIL-10), nommée vIL-10, synthétisée au cours de la phase productive de virions. Cette vIL-10, qui possède les mêmes propriétés que l'hIL-10, exerce cependant des effets 3 à 10 fois plus faibles. L'infection de lymphocytes B par EBV entraîne une augmentation de l'hIL-10. Cette cytokine favorise d'une part la croissance et la prolifération des lymphocytes B et induit d'autre part une immunosuppression visant les monocytes/macrophages et les lymphocytes T. La protéine LMP-1 induirait le gène de l'hIL-10 au cours de la phase de latence du virus. Lors de la réactivation virale, l'expression de ZEBRA est associée à l'augmentation de la sécrétion d'hIL-10 par une lignée lymphocytaire B. Au vu des propriétés transactivatrices de ZEBRA sur des gènes viraux et cellulaires nous avons suggéré que ZEBRA est capable d'induire l'hIL-10. Nous avons donc étudié l'action de ZEBRA sur les différentes étapes de la production de l'hIL-10 en analysant son effet sur l'activité du promoteur de l'hIL-10 (pIL-10) en expression transitoire dans des lignées lymphocytaires B, sur la sécrétion d'hIL-10 et sur le taux d'ARNm hIL-10 dans ces mêmes lignées. Nous montrons que la protéine ZEBRA active ces trois étapes, qu'elle soit surexprimée dans les cellules (endogène) ou ajoutée dans le milieu de culture (exogène) ; ce dernier point impliquerait un passage transmembranaire de ZEBRA, ce qui reste à démontrer. Une application clinique peut être envisagée : une protéine ZEBRA recombinante (complète ou partielle) augmente, in vitro, la production d'hIL-10 qui peut être ensuite utilisée en thérapeutique. En effet, les propriétés immunosuppressives de l'hIL-10 peuvent être mises à profit pour induire une tolérance post-greffe ; par ailleurs, les propriétés anti-inflammatoires de la cytokine peuvent être exploitées dans la prévention de pathologies cardiovasculaires. D'autres modulateurs de l'expression de l'IL-10 ont été identifiés : parmi ceux-ci, la tétracycline augmente l'expression du gène entre 10 et 1600%. Nous montrons ainsi comment une stratégie virale visant la modulation du système immunitaire peut être détournée à des fins thérapeutiques.
Type de document :
Mémoires
Sciences pharmaceutiques. 2000
Liste complète des métadonnées

Littérature citée [62 références]  Voir  Masquer  Télécharger

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01260651
Contributeur : Jean-Hugues Morneau <>
Soumis le : vendredi 22 janvier 2016 - 14:38:48
Dernière modification le : vendredi 28 septembre 2018 - 18:40:02
Document(s) archivé(s) le : samedi 23 avril 2016 - 10:40:47

Identifiants

  • HAL Id : dumas-01260651, version 1

Citation

Ségolène Mahot. Immunomodulation induite par le trans-activateur zebra du virus d'Epstein-Barr. Sciences pharmaceutiques. 2000. 〈dumas-01260651〉

Partager

Métriques

Consultations de la notice

44

Téléchargements de fichiers

55