Étude de la résistance du virus de l'hépatite C à des molécules ciblant les N-glycanes

Résumé : Les protéines d’enveloppe du Virus de l’Hépatite C (VHC) sont fortement N-glycosylées, avec quatre et onze sites de N-glycosylation sur E1 et E2, respectivement. La majorité de ces sites de N-glycosylation sont conservés, et certains des N-glycanes jouent un rôle prépondérant dans le repliement des glycoprotéines E1 et E2, l’entrée virale et la protection contre les anticorps neutralisants. Les molécules capables d’interagir avec les N-glycanes (CBA pour Carbohydrate Binding Agents), et particulièrement les lectines, inhibent directement le VHC et de nombreux autres virus enveloppés, tels que le Virus de l’Immunodéficience Humaine, le Coronavirus responsable du Syndrome Respiratoire Aigu Sévère, le virus de la Dengue ou le virus Ebola. Cependant, aucune étude concernant la résistance du VHC à une telle stratégie thérapeutique n’a été décrite à ce jour. Dans cette étude, nous avons évalué la résistance du VHC vis-à-vis des CBA in vitro. Le VHC a été cultivé en présence de concentrations croissantes de Galanthus nivalis agglutinin (GNA), Cyanovirin-N, Concanavaline A et Griffithsin. A la fin de la sélection, la région codant les protéines E1E2p7 a été séquencée et plusieurs mutations ont été identifiées (V284A-V392D-S449P, M338V-L612M-L755M, M338V-N417S-L755M et M338V-A400D-L755M, respectivement). L’effet de ces mutations sur la réplication virale, la production de virus infectieux et la sensibilité vis-à-vis de l‘inhibition par les lectines a été déterminé. De façon surprenante, aucune de ces mutations, individuelle ou en combinaison, ne confère de résistance aux lectines. Au contraire, les mutants M338V-L612M-L755M, M338V-N417S-L755M et M338V-A400D-L755M sont plus sensibles à l’inhibition par la GNA. Ainsi, nos résultats suggèrent que les CBA exercent une pression positive sur les gènes des glycoprotéines d’enveloppe du VHC et que la barrière génétique de résistance aux CBA semble élevée pour le VHC. Ce travail apporte des données essentielles en vue de l’utilisation des CBA comme traitement antiviral contre les virus enveloppés.
Type de document :
Mémoires
Sciences pharmaceutiques. 2015
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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01380621
Contributeur : Hélène Weens <>
Soumis le : jeudi 13 octobre 2016 - 11:48:37
Dernière modification le : mercredi 23 août 2017 - 16:40:42
Document(s) archivé(s) le : samedi 4 février 2017 - 21:14:30

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Laure Izquierdo. Étude de la résistance du virus de l'hépatite C à des molécules ciblant les N-glycanes. Sciences pharmaceutiques. 2015. 〈dumas-01380621〉

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