L’hérédité manquante dans le syndrome de Cowden : approche par séquençage d’exome - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2016

The missing hereditability in Cowden Syndrome: approach by exome sequencing

L’hérédité manquante dans le syndrome de Cowden : approche par séquençage d’exome

Résumé

Cowden syndrome (CS) is an inherited autosomal dominant disorder associated with germline mutations of the tumour suppressor gene PTEN. Its phenotypical expression is highly variable and the existence of patients with a demonstrative disease phenotype without a PTEN mutation may be related to genetic heterogeneity. To explore this hypothesis, and in order to compare potentially deleterious variants that could enable us to identify a new candidate gene, we performed Whole Exome Sequencing (WES) in a series of 22 CS patients without a PTEN mutation detectable using conventional methods. Two of them with a sporadic presentation had parental DNA available allowing a trio strategy. Interestingly, in two patients WES revealed the presence of two distinct, undescribed Alu insertions with the same breakpoints in PTEN exon 5. These insertions were not found in a series of 35 breast carcinomas that showed a loss of PTEN expression without a detectable alteration of this gene. We also identified two novels candidate genes, PLA2G4B and LDDX1 that can reveal important perspectives concerning functional pathways and carcinogenesis, but further investigations are needed to confirm their implication. This study reveals the presence of a PTEN Alu insertion hotspot involved in CS, and furthermore suggests that undetected PTEN mutations could contribute to the CS missing hereditability. Genetic heterogeneity in CS remains to be proved.
Le syndrome de Cowden (CS) est une maladie de transmission autosomique dominante associée à des mutations germinales du gène suppresseur de tumeur PTEN. Son expression phénotypique est très variable, et l'existence de patients avec un phénotype démonstratif sans mutation de PTEN retrouvée suggère l’existence d’une hétérogénéité génétique. Pour explorer cette hypothèse, nous avons recherché par séquençage d’exome (WES), des altérations moléculaires dans un gène candidat commun dans une série de 22 patients évocateurs de CS, sans mutation de PTEN détectable par des méthodes conventionnelles. Pour deux d'entre eux de présentation sporadique, les ADN parentaux étaient disponibles permettant une stratégie de trio. De façon surprenante, pour deux patients, le WES a identifié dans l’exon 5 de PTEN deux insertions Alu distinctes aux mêmes points de cassure, jamais décrites. Celles-ci n’ont p! as été retrouvées dans une série de 35 cancers du sein avec perte d'expression de PTEN sans mutation de celui-ci identifiée. Nous avons également mis en évidence deux gènes candidats, PLA2G4B et LDDX1, qui pourraient amener un nouvel éclairage sur la carcinogenèse et les voies de signalisation, mais d'autres travaux sont nécessaires pour confirmer leur implication. Cette étude révèle dans PTEN la présence d’un hotspot de rétrotransposition Alu, responsable de CS, et suggère que des mutations de PTEN non détectées pourraient contribuer à l'hérédité manquante du CS. Ainsi, l'hétérogénéité génétique dans le CS reste à ce jour à prouver.
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Dates et versions

dumas-01391115 , version 1 (02-11-2016)

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  • HAL Id : dumas-01391115 , version 1

Citer

Louise Crivelli. L’hérédité manquante dans le syndrome de Cowden : approche par séquençage d’exome. Médecine humaine et pathologie. 2016. ⟨dumas-01391115⟩
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