Développement et optimisation de procédé de production d’anticorps monoclonaux en cellules CHO - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2016

Process development and optimisation for monoclonal antibodies production in CHO cells

Développement et optimisation de procédé de production d’anticorps monoclonaux en cellules CHO

Résumé

Developing a new drug is a high-risk investment for a company as only one lead out of 10,000 molecules is marketed and its development is long and expensive: around 12 years and 1 Billion Euro. In addition, the increasing requirements from authorities during trials prior giving market authorisation, the time limited-patent and the emergence of biosimilar are all challenges to be addressed by companies developing new biological entities. Drug development combines preclinical and clinical trials with process development. Process development is performed after the cell line development and engineering step. This thesis focuses on subsequent process development: particularly on process optimisation, fine-tuning and scale-up, which are followed by characterisation and validation for commercial manufacturing. The four case studies were selected to present different aspects of both cell culture and clarification development in the context of a company developing new biological entities, particularly monoclonal antibodies. Examples of cell culture process development are broached but at different stages. It shows the importance of fine-tuning a cell culture process to reach a 2L scale-down model which is suitable for the fine-tuning of the control strategy of a large scale GMP process. A molecule process development can also start facing short deadlines: the strategy will be to optimise the process directly at 80L scale using a platform process Critical optimisation checkpoints are the feeding strategy and the process scalability assessment (scale comparison between 10L and 80L) which are needed for implementing the process at GMP scale. The primary recovery process has become a critical step as high cell density and high producing cultures are more challenging to clarify and harvest directly impacts both product yield and quality. Developing and optimising these operations can include selecting alternative filters for a process but also enhancing centrifugation & filtration performance of another process by adding a treatment to the final culture broth prior to harvesting it. Quality by design places the quality attributes of the therapeutic molecule at the center of the development. All design of experiment and decisions have been made in regards to the impact on product quality. Platform production and QbD are both holistic and systematic approaches which enabled achieving in a short time robust results and improvements of the processes in a competitive environment where pressure on cost and timelines is always greater.
Développer un nouveau médicament est un investissement à haut risque pour les entreprises car, sur les 10 000 molécules criblées, une seule sera peut-être autorisée sur le marché. Ce développement est long et coûteux : environ 12 ans et 1 milliard d’euro. En outre, les exigences accrues des autorités de santé pour accorder l’autorisation de mise sur le marché, le brevet qui est limité dans le temps ainsi que l’émergence des biosimilaires sont autant de défis auxquels une entreprise développant ses produits doit faire face. Le développement d’un médicament combine à la fois les développements précliniques, cliniques ainsi que le développement de procédé. Ce dernier succède au développement de la lignée cellulaire. Cette thèse porte sur le développement de procédé : l’optimisation d’un procédé transférable à grande échelle qui précède sa caractérisation et validation en vue d’une production à échelle commerciale. Quatre études de cas ont été sélectionnées pour présenter des aspects différents de développement de la culture cellulaire et de l’étape de clarification ceci dans un contexte industriel d’une entreprise développant ses propres bio-médicaments, en particulier des anticorps monoclonaux. Deux exemples présentés portent sur l’optimisation du procédé de culture cellulaire mais à différentes étapes du processus de développement. Cela permet de démontrer l’importance de l’optimisation d’un procédé afin d’obtenir un « scale down model » 2L approprié pour la stratégie de contrôle du procédé BPF à grande échelle. Le développement du procédé d’une molécule peut également débuter avec des contraintes de temps qui amènent à la mise en place du dit procédé directement à échelle 80L en utilisant une plateforme de production.. Les éléments clefs à optimiser sont alors la « feeding strategy » ainsi que la robustesse du procédé (étude comparative des échelles 10L et 80L) qui sont nécessaires pour démontrer la capacité de procédé à monter en échelle en vue d’une production BPF. Le procédé de clarification est devenu crucial en raison de cultures à haute productivité et densité cellulaires plus difficiles à clarifier. Or cette étape a un impact directement sur les rendements et la qualité du produit. Développer et optimiser ces opérations peut inclure la sélection de filtres alternatifs pour une molécule ou encore l’amélioration du rendement de centrifugation et filtration d’une autre molécule thérapeutique par addition de traitements au milieu de culture avant la récolte. Toutes ces expériences ont étés régies par le principe du « quality by design » qui place la qualité du produit thérapeutique au centre des décisions en terme de développement de procédé. Le QbD et l’utilisation de plateformes production sont des approches holistiques et systématiques qui ont permis d’atteindre rapidement les objectifs visés dans un contexte compétitif où la pression sur les coûts et les délais est de plus en plus importante.
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Dates et versions

dumas-01411559 , version 1 (07-12-2016)

Identifiants

  • HAL Id : dumas-01411559 , version 1

Citer

Margaux Vigata. Développement et optimisation de procédé de production d’anticorps monoclonaux en cellules CHO. Sciences pharmaceutiques. 2016. ⟨dumas-01411559⟩
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