Mise en place d’un modèle d’étude chez la souris de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs pour l’évaluation de stratégies thérapeutiques

Résumé : L’artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) définie l’occlusion brutale ou chronique des artères qui assurent la vascularisation des membres inférieurs. L’interruption du flux sanguin, principalement favorisée par l’installation de l’athérosclérose, entraîne la dégénérescence des muscles qui aboutie pour les cas les plus sévères à l’amputation de la jambe. Aucun traitement n’est à ce jour reconnu. Les recherches s’orientent vers la stimulation des processus de néovascularisation via l’administration de facteurs de croissances comme le fibroblast growth factor (FGF) ou la greffe de cellules progénitrices endothéliales (EPCs). Les études cliniques démontrent la faisabilité et l’innocuité de ces deux approches. Néanmoins l’amélioration encourageante des paramètres cliniques reste à être confirmée sur un nombre de patients plus important et mérite d’être stabilisée dans le temps. Ainsi, pour être prédictif de l’efficacité thérapeutique chez l’Homme, la recherche expérimentale se doit de développer des modèles précliniques qui soient les plus relevant possible de la pathologie humaine. C’est dans cette perspective que nous avons mis en place un modèle murin d’AOMI chez les souris Balb/c nude en vu d’évaluer dans un premier temps de façon distincte le bénéfice thérapeutique de la stimulation du système FGF et de l’administration d’EPCs avant d’envisager par la suite l’association de ces deux approches. La ligature de l’artère fémorale permet la mise en place d’un modèle qui présente une revascularisation fonctionnelle avec un niveau de reperfusion post-ischémique modérée qui autorise la mise en évidence de son amélioration dans le cadre d’une approche thérapeutique qui vise à stimuler la formation de nouveaux vaisseaux sanguins. Comme chez l’Homme, la néovascularisation produite est dépendante des processus physiologiques d’angiogenèse, d’artériogenèse et de vasculogenèse. De plus, la dégénérescence et le changement de statut métabolique des muscles qui caractérisent le modèle sont également observés dans le cadre de la pathologie humaine. Nous avons montré que l’activation du fibroblast growth factor receptor-4 (FGFR-4) par un agoniste chimique, le SAR X, protège des atteintes nécrotiques de la patte et stimule une reperfusion post-ischémique stable dans le temps. Néanmoins, l’administration d’EPCs, seules ou via l’utilisation de matrices protéiques, ne montre pas de bénéfice thérapeutique sur notre modèle. Les conditions expérimentales restent à être optimisées avant d’envisager d’associer ce concept de thérapie cellulaire à un prétraitement et/ou un co-traitement avec le SAR X. Il semble cependant important de s’attacher à recréer une ischémie chronique pour évaluer le bénéfice de nouvelles stratégies thérapeutiques dans un cadre plus relevant de la pathologie humaine.
Type de document :
Mémoires
Biologie cellulaire. 2012
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Soumis le : mercredi 22 février 2017 - 10:27:22
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Virgile Visentin. Mise en place d’un modèle d’étude chez la souris de l’artériopathie oblitérante des membres inférieurs pour l’évaluation de stratégies thérapeutiques. Biologie cellulaire. 2012. 〈dumas-01473683〉

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