Exploration biologique des thrombopathies constitutionnelles - déficit en CalDAG-GEFI : un exemple de recherche translationnelle

Résumé : Les thrombopathies constitutionnelles représentent un groupe hétérogène de pathologies rares dues à des atteintes fonctionnelles plaquettaires, responsables de syndromes hémorragiques d’intensité variable. Leur prévalence demeure certainement sous-estimée compte tenu des difficultés de leur exploration biologique et de la complexité des processus moléculaires régulant la fonction plaquettaire. Nous traiterons, à travers l’exemple d’un déficit en CalDAG-GEFI, des stratégies pouvant être mises en œuvre pour caractériser des thrombopathies de mécanisme physiopathologique inconnu. La protéine CalDAG-GEFI, codée par le gène RASGRP2, constitue le principal facteur d’échange de la GTPase Rap1b dans la plaquette. Nous avons identifié par séquençage d'exome deux nouvelles mutations dans le gène RASGRP2 au sein de deux familles présentant une symptomatologie hémorragique sévère. Dans ce travail, nous montrons que l’absence de CalDAG-GEFI entraine un défaut d’adhésion et d’étalement plaquettaires sur fibrinogène, preuve de l’implication de CalDAG-GEFI dans la signalisation « outside-in » de l’intégrine αIIbβ3. La deuxième partie du travail démontre que le domaine C1 de la protéine régule sa localisation intracellulaire, suggérant que l’absence du domaine C1 résulte en une mauvaise localisation de la protéine dans la plaquette, responsable d’une dysfonction plaquettaire. La caractérisation de thrombopathies constitutionnelles rares enrichit la compréhension de la physiologie et de la biologie des plaquettes, compréhension primordiale pour le développement de stratégies antithrombotiques innovantes : la dissection moléculaire du déficit en CalDAG-GEFI en est une illustration.
Type de document :
Mémoires
Sciences pharmaceutiques. 2017
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Florence Golesi. Exploration biologique des thrombopathies constitutionnelles - déficit en CalDAG-GEFI : un exemple de recherche translationnelle. Sciences pharmaceutiques. 2017. 〈dumas-01502796〉

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