Analyse de l'impact sur l'épissage de l'ARN de variants de signification inconnue de gènes impliqués dans la prédisposition héréditaire aux cancers du sein et/ou de l'ovaire

Résumé : La caractérisation de nouvelles mutations des gènes de prédisposition héréditaire aux cancers du sein et/ou de l'ovaire (syndrome HBOC) utilisables pour le conseil génétique est un défi pour les laboratoires de diagnostic moléculaire. Par les techniques de séquençage à haut débit (NGS) d'un panel de gènes impliquées dans ce syndrome, des variants de signification inconnue (VSI) sont fréquemment détectés. La classification de ces VSI est un défi, d'autant qu’une mauvaise interprétation biologique peut avoir des conséquences dramatiques pour les patients et leurs familles. L'étude de leur impact potentiel sur l'épissage de l'ARN est une approche majeure pour répondre à cette problématique. À partir des données de NGS de notre laboratoire sur 3181 patients, nous avons étudié par test fonctionnel minigène des VSI introniques susceptibles d'impacter l'épissage de 9 gènes autres que BRCA1 et BRCA2 (BARD1, BRIP1, CHEK2, PALB2, RAD51B, RAD51C, RAD51D, XRCC2 et XRCC3), d'après des recommandations d'utilisation d'algorithmes de prédictions bio-informatiques, émises en 2012 par le groupe génétique et cancer pour les gènes BRCA1 et BRCA2. Un pourcent des patients étaient porteurs d’un VSI intronique. Sur l'ensemble des VSI situés dans les régions consensus d'épissage (hors sites canoniques) et testés, 57% avaient un impact sur l’épissage. Cette stratégie permet de prioriser les études des VSI susceptibles d’impacter l’épissage. Nous avons ainsi détecté la mutation c.905-3C>G dans le gène RAD51C, délétère et utilisable pour le conseil génétique. L'ensemble de ces travaux a des implications importantes dans l’interprétation biologique des variations de ces gènes, pouvant contribuer à leur classification.
Type de document :
Mémoires
Sciences pharmaceutiques. 2017
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Contributeur : Ufr Sciences Pharmaceutiques Unicaen <>
Soumis le : jeudi 6 juillet 2017 - 09:36:43
Dernière modification le : samedi 26 mai 2018 - 01:18:19
Document(s) archivé(s) le : mardi 23 janvier 2018 - 22:37:05

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Citation

Grégoire Davy. Analyse de l'impact sur l'épissage de l'ARN de variants de signification inconnue de gènes impliqués dans la prédisposition héréditaire aux cancers du sein et/ou de l'ovaire . Sciences pharmaceutiques. 2017. 〈dumas-01557299〉

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