Étude de l'association de variants génétiques rares aux formes précoces de cancer colorectal

Résumé : L’analyse des gènes responsables de formes mendéliennes de CCR reste parfois négative chez des patients présentant un Cancer ColoRectal (CCR) de survenue très précoce, situation clinique pourtant suggestive d’un déterminisme génétique fort. Plusieurs études ont suggéré la contribution de variants rares affectant des gènes de réparation de l'ADN au déterminisme du CCR mais le manque de significativité statistique à l’échelle de l’exome limite l'interprétation de ces résultats. Afin de déterminer la contribution des variations génétiques rares affectant la réparation de l'ADN au CCR, nous avons séquencé par Next Generation Sequencing (NGS) un panel de 201 gènes impliqués dans le cancer chez 84 patients atteints de CCR très précoce d'origine française rigoureusement sélectionnés (CCR diagnostiqué jusqu’à l'âge de 32 ans, exclusion du syndrome de Lynch et des polyposes adénomateuses et hamartomateuses). Nous avons également séquencé l’exome de 93 patients, sélectionnés selon les mêmes critères, et de 567 témoins FREX (French Exome Project). Nous avons filtré les variants rares prédits pathogènes, affectant les 201 gènes du cancer ou les 296 gènes de réparation de l'ADN selon l’analyse réalisée, et nous avons comparé leurs fréquences relatives entre les cas et les témoins. À l’aide d’un test statistique de charge en variants (Burden test SeqMeta), nous avons obtenu un Odds Ratio (OR) de 1,412 (p = 0,165) pour les variations Loss of Function (LOF) rares (Minor Allele Frequency, MAF < 1%) affectant les gènes de la réparation de l’ADN, et un OR de 1,681 (p = 0,017) pour les variations LOF très rares (MAF < 1‰). L’effet observé est plus fort lorsque le test est restreint aux variants très rares affectant le système de réparation des liaisons inter-brins (Inter-strand CrossLink, ICL), avec un OR de 5,88 (p = 0,012). Fait remarquable, la comparaison de la cooccurrence d'au moins deux variations LOF très rares affectant la réparation de l'ADN entre patients et témoins donne un OR de 7,196 (p = 0,077). Ces résultats posent la question de la contribution de la voie ICL au CCR et de la place de l’oligogénisme, basé sur l'effet cumulatif de plusieurs variations affectant en particulier la réparation de l'ADN, dans la prédisposition au CCR.
Document type :
Master Thesis
Complete list of metadatas

Cited literature [160 references]  Display  Hide  Download

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01931231
Contributor : Bibliothèque Santé <>
Submitted on : Thursday, November 22, 2018 - 3:32:19 PM
Last modification on : Tuesday, May 14, 2019 - 9:44:02 PM
Long-term archiving on : Saturday, February 23, 2019 - 2:31:17 PM

File

BLANLUET Maud.pdf
Files produced by the author(s)

Identifiers

  • HAL Id : dumas-01931231, version 1

Citation

Maud Blanluet. Étude de l'association de variants génétiques rares aux formes précoces de cancer colorectal. Sciences pharmaceutiques. 2018. ⟨dumas-01931231⟩

Share

Metrics

Record views

17

Files downloads

115