Pharmacocinétique des bêtalactamines chez les patients de réanimation : atteinte de concentrations thèrapeutiques lors d'une administration en perfusion continue

Résumé : Introduction : L'administration de céphalosporines et de méropenem chez les patients de réanimation n’est pas sans risque de sur- et/ou sous-dosage du fait de leurs particularités pharmacocinétiques. L’objectif de notre travail était de déterminer la proportion de patients atteignant les cibles thérapeutiques lorsque cette administration d’antibiotique était réalisée en perfusion continue suivant un protocole de prescription basé sur la fonction rénale et le poids. Matériel et méthodes : Avec l’accord du Comité de Protection des Personnes (référence 2017-40), nous avons réalisé d'octobre 2015 à mai 2017 une étude observationnelle prospective et multicentrique incluant 3 services de réanimation. Étaient inclus tous les patients âgés >18 ans pour qui étaient débutée une antibiothérapie par méropenem, céfépime, ceftazidime ou cefotaxime administrée en perfusion continue à une posologie adaptée à la fonction rénale selon un protocole commun aux 3 services. Les concentrations plasmatiques étaient mesurées par une technique de chromatographie liquide haute performance à successivement 1, 4 et 7 jours après le début du traitement. La cible thérapeutique (objectif PK/PD) était une concentration plasmatique d’antibiotique supérieure à 5 fois la CMI non spécifique d’espèce et spécifique d’espèce définies par l’EUCAST (100 %ƒT> 5 CMI). En cas de surdosage, un EEG était réalisé et la posologie de l’antibiotique était modifiée. Résultats et discussion : La cible 100%ƒT>5CMI était atteinte sans surdosage chez 55% des patients tous antibiotiques confondus. A J1, concernant le cefotaxime, 88% des patients atteignaient la cible thérapeutique sans présenter de surdosage. Parmi ceux traités par méropenem, 41% présentaient un surdosage. Les sous-dosages concernaient 66% des patients traités par céfépime et 46% des patients traités par ceftazidime. Des résultats similaires étaient retrouvés à J4 et à J7 de traitement antibiotique. En prenant en compte la CMI spécifique d’espèce, il n’existait pas de différence significative d’atteinte des concentrations thérapeutiques pour le cefotaxime, le ceftazidime et le meropenem. Chez les patients traités par cefepime, l’incidence des patients normodosés au premier jour passait de 24% à 52% (P=0.01) avec des résultats similaires au quatrième jour (55% versus 26% ; P=0,01). L’incidence des sous-dosages passait de 66% à 39% (P=0,02) au premier jour, avec des résultats similaires à J4. Parmi les EEG réalisés chez les patients atteints de surdosage, 54% retrouvaient des signes d’encéphalopathie médicamenteuse. Il existait à J1 une corrélation négative entre la clairance indexée de la créatinine mesurée et la concentration plasmatique de céfépime (r=-0,51 P=0,005) et de cefotaxime (r=-0,44 P=0,011). Tous antibiotiques confondus, une valeur de clairance indexée de la créatinine (ClCreati) mesurée < 53 mL/min/m² était associée à un risque de surdosage (AUC=0,84; P<0,0001) avec une sensibilité de 89% et une spécificité de 74%. Ces résultats étaient également retrouvés à J4 et J7. L’analyse multivariée retrouvait comme seul facteur de risque significatif à la survenu d’un sous-dosage l’existence d’une augmentation de la ClCreati (OR = 1,01 par UI d’augmentation [1,00-1,01] ; P=0,0136). L’augmentation de la ClCreati était également associée à l’absence de sur-dosage (OR=1,05 [1,03-1,07] ; P<0,001). L’existence d’une adaptation de posologie entre le premier et le quatrième jour était associée à une réduction du risque de présenter un surdosage ou un sous-dosage (OR= 0,60 [0,49-0,75] ; P<0,0001). Ce résultat était retrouvé en cas d’adaptation de posologie entre le quatrième et le septième jour (OR = 0,66 [0,54-0,83] ; P=0,0003) et en cas d’adaptations multiples (OR = 0,75 [0,57-1,00] ; P=0,047). L’absence de surdosage ou sous-dosage était associé à une durée de séjour en réanimation plus courte (OR 0,99 [0,99-1,00] ; P=0,04). Conclusion : Dans notre travail, malgré l’utilisation de fortes posologies adaptées à la fonction rénale et le recours à un mode d’administration en perfusion continue, les cibles thérapeutiques ne sont pas atteintes chez près d’un tiers des patients et près de 15% d’entre eux présentent un surdosage. Le monitorage des concentrations plasmatiques permet d’optimiser l’administration d’antibiotique chez ces patients qui présentent une énorme variabilité interindividuelle en évitant les surdosages et les sous-dosages.
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Contributor : Faculté de Médecine Amu <>
Submitted on : Thursday, December 13, 2018 - 9:52:31 AM
Last modification on : Thursday, April 18, 2019 - 11:35:27 PM
Long-term archiving on : Thursday, March 14, 2019 - 1:05:53 PM

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Jean-Loup Setti. Pharmacocinétique des bêtalactamines chez les patients de réanimation : atteinte de concentrations thèrapeutiques lors d'une administration en perfusion continue. Sciences du Vivant [q-bio]. 2018. ⟨dumas-01953541⟩

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