Apport du séquençage haut débit de gènes ciblés dans la leucémie à tricholeucocytes : mise en évidence d'un nouveau gène altéré, KDM6A, dans la forme variante de la maladie - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2018

New generation sequencing of targeted genes in hairy cell leukemia highlighted new recurrent altered gene, KDM6A, in hairy cell leukemia variant patients

Apport du séquençage haut débit de gènes ciblés dans la leucémie à tricholeucocytes : mise en évidence d'un nouveau gène altéré, KDM6A, dans la forme variante de la maladie

Elsa Maitre

Résumé

Introduction: BRAFV600E detected in more than 80% of Hairy cell leukemia cases. Recently new additional mutation to BRAFV600E have been described. Methods: We selected a panel of 21 relevant genes (defined as Trichopanel) based on literature review of whole exome sequencing studies. At diagnosis, we analyzed 20 HCL and 4 variant form (HCL-v) samples and at relapse 2 HCL and 3 HCL-v.The ratio of variant allele frequency (rVAF) was pondered according to the % of tumor cells estimated by Flow Cytometry. Results and discussion: The Trichopanel was informative for 96% (23/24) of patients and revealed single nucleotide variants (SNVs) in BRAF (n=18), KLF2 (n=4), MAP2K1 (n=3), KDM6A (n=2), CDKN1B (n=2), ARID1A (n=2), CREBBP (n=2) NOTCH1 (n=1) and ARID1B (n=1). BRAFV600E was found in 90% (18/20) of HCL patients and no case in HCL-v patients. In HCL BRAFV600E patients, other mutations were found in 33% (6/18) of cases with a rVAF close to BRAFV600E rVAF. Those data indicating that they are early-onset mutations. All 4 HCL-v patients had SNVs in epigenetic regulation genes e.g.: KDM6A (n=2), CREBBP (n=1) or ARID1A (n=1). KDM6A mutations leads to the loss of the highly-conserved C-terminal region (included Jumomji and Zinc binding domains) which is essential for its demethylase activity. Loss of KDM6A activity may sensibilise tumor cells to demethylating agents such as 5-azacytidine or EZH2 inhibitors. We analyzed at diagnosis and relapse serial samples from 5 patients (2 HCL and 3 HCL-v) and highlighted a clonal evolution of the disease. Conclusion: The Trichopanel is a useful tool for the diagnosis, relapse and prognosis of HCL and HCL-v.
Introduction : la mutation BRAFV600E est retrouvée dans plus de 80% des cas de leucémie à tricholeucocytes (HCL). Récemment des mutations additionnelles à BRAFV600E ont été mises en évidence. Matériel et méthodes : un panel de 21 gènes d’intérêts (appelé Trichopanel) a été sélectionné à partir de la revue de la littérature des données de Whole Exome Sequencing. Nous avons analysé 20 patients atteints d’HCL et 4 formes variantes (HCL-v) au diagnostic (dont 5 paires diagnostic/rechute). Résultats et discussion : le Trichopanel a été informatif dans 96% (23/24) des patients et a révélé des mutations dans BRAF (n=18), KLF2 (n=4), MAP2K1 (n=3), KDM6A (n=2), CDKN1B (n=2), ARID1A (n=2), CREBBP (n=2) NOTCH1 (n=1) et ARID1B (n=1). Parmi les patients porteurs de la mutation BRAFV600E d’autres mutations ont été trouvées dans 33% des cas (6/18). Les fréquences alléliques de ces mutations étaient proche de celle de BRAFV600E suggérant qu’elles sont d’apparition précoce. Les 4 patients HCL-v présentaient des mutations dans les gènes de la régulation épigénétique dont KDM6A (n=2). Ces mutations induiraient la perte du domaine C-terminal, hautement conservé et essentiel pour l’activité déméthylase de la protéine. L’inactivation de KDM6A pourrait sensibiliser les cellules tumorales aux agents déméthylants tel que les inhibiteurs d’EZH2. Cinq patients (2HCL et 3 HCL-v) ont été analysés parallèlement au diagnostic et à la rechute/évolution. L’analyse des prélèvements à la rechute a montré une évolution clonale de la maladie. Conclusion : le Trichopanel est un outil facile d’utilisation en routine, utile à la fois pour le diagnostic initial et la rechute des patients HCL et HCL-v.
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Citer

Elsa Maitre. Apport du séquençage haut débit de gènes ciblés dans la leucémie à tricholeucocytes : mise en évidence d'un nouveau gène altéré, KDM6A, dans la forme variante de la maladie. Sciences pharmaceutiques. 2018. ⟨dumas-01953584⟩
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