Identification de cibles cellulaires impliquées dans l'hypertension artérielle pulmonaire induite par les inhibiteurs de protéines kinases par une analyse de pharmacovigilance / pharmacodynamie - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2018

Identification of cellular targets involved in Pulmonary Arterial Hypertension induced by Proteins Kinases Inhibitors by a pharmacovigilance / pharmacodynamics analysis

Identification de cibles cellulaires impliquées dans l'hypertension artérielle pulmonaire induite par les inhibiteurs de protéines kinases par une analyse de pharmacovigilance / pharmacodynamie

Résumé

Pulmonary arterial hypertension (PAH) remains a rare and incurable, life-threatening disease, induced by several etiologies. Few drugs are known to induce PAH. Among them, the multi tyrosine kinase inhibitor dasatinib was recently linked to PAH followed by other protein kinases inhibitors (PKI). Nevertheless the pathophysiology of PAH induced by PKI remains unclear. To gain knowledge into this pathology we performed a study combining a pharmacovigilance approach (disproportionality analysis) and the pharmacodynamics properties of PKI. A positive disproportionality signal was found for dasatinib, bosutinib, ponatinib, ruxolitinib, nilotinib and imatinib. Four non-receptors proteins kinase disclosed a significant correlation with the development of PAH: c-src, c-, Lck and Lyn, all belonging to the SRC family kinases. Moreover, a co-medication analysis revealed that diuretics, insulins, statins and antihypertensive drugs are more frequently associated in dasatinib PAH cases compared to other adverse event cases. Interestingly, in a cluster analysis the dasatinib profile seems different from other PKI. Consistently and based on in vitro and in vivo findings, PKI increase the risk of developing PAH but require a comparable genetic, epigenetic or environmental “second hit”. This is to our knowledge, the first pharmacovigilance analysis which investigate the risk of PAH associated with PKI. The study highlights the role of SRC protein kinases family in PAH induced by PKI. These results have to be confirmed by further studies. Overall, this study contributes to a better understanding of PAH induced by PKI.
L'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie rare et incurable d'étiologies multiples. Plusieurs médicaments sont connus pour induire des HTAP. Parmi eux, un inhibiteur multi-kinase indiqué dans la LMC : le dasatinib, a récemment été relié à l'HTAP, ainsi que plusieurs autres inhibiteurs de protéines kinases (IPK); de nombreux éléments concernant la physiopathologie et les facteurs de risques de ces HTAP restent à élucider. Pour progresser sur cette pathologie, nous avons réalisé une étude combinant une approche de pharmacovigilance avec les propriétés pharmacodynamiques des IPK. L’analyse de disproportionnalité a montré que le dasatinib, mais aussi le bosutinib, le ponatinib, le ruxolitinib, le nilotinib et l’imatinib possédaient un signal de disproportionnalité significatif. L’analyse de corrélation pharmacodynamique, révèle une forte corrélation entre l’affinité pour c-src, c-yes, lck et lyn et la disproportionnalité du signal de pharmacovigilance. De plus, l'analyse des co-médications a révélé que les diurétiques, les insulines, les statines et les antihypertenseurs sont plus fréquemment associés aux cas d’HTAP sous dasatinib que les autres cas d'HTAP. C'est, à notre connaissance, la première analyse de pharmacovigilance qui étudie le risque d’HTAP associé aux utilisations IPK. L'étude met en évidence le rôle de la famille des protéines kinases SRC. Cette approche combinant les données pharmacovigilance et pharmacodynamique des médicaments permet la formulation d’hypothèses précoces sur la physiopathologie de la maladie, mais ces résultats doivent être confirmés. Ainsi, cette étude contribue à une meilleure compréhension de l'HTAP induite par les IPK.
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Dates et versions

dumas-02153482 , version 1 (12-06-2019)

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Citer

Lucie Cornet. Identification de cibles cellulaires impliquées dans l'hypertension artérielle pulmonaire induite par les inhibiteurs de protéines kinases par une analyse de pharmacovigilance / pharmacodynamie. Sciences pharmaceutiques. 2018. ⟨dumas-02153482⟩
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