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Master Thesis

Étude clinique et moléculaire de patients porteurs de mutations dans des gènes codant pour des sous-unités du récepteur au GABA de type A

Résumé : Le GABA, est le neurotransmetteur inhibiteur le plus abondant dans le cerveau des mammifères. Le récepteur au GABA de type A (GABAA) est un canal d’ions chlorure ligand dépendant qui joue un rôle central dans la régulation de l'excitabilité neuronale. Il est formé par l’association de 5 sous-unités transmembranaires. Nous rapportons 27 patients chez qui nous avons identifié 23 mutations dans les gène GABRA1, GABRB2, GABRB3 et GABRG2. Ces gènes codent pour les sous-unités α1, β2, β3 et γ2 du récepteur au GABAA, ce sont les sous-unités les plus répandues dans le cerveau humain. Les mutations sont pour la plupart faux sens (n=21), trois sont héritées, et une est à l’état homozygote dans une fratrie de 3 patients. Les sous-unités sont composées d’une longue extrémité N-terminale extracellulaire et de quatre domaines transmembranaires. Les variants se situent en majorité au niveau de trois régions : l’extrémité N-terminale, le deuxième domaine transmembranaire et la boucle extracellulaire entre le deuxième et le troisième domaine transmembranaire. Tous les patients ont présenté une déficience intellectuelle (DI) de sévérité variable. Tous sauf un ont développé une épilepsie infantile : les premières crises d’épilepsie sont apparues à l’âge médian de 6,5 mois (entre un jour de vie et 4 ans et demi), les crises étaient de types variés et souvent thermo-sensibles. Les syndromes épileptiques diagnostiqués étaient principalement des encéphalopathies épileptiques précoces et des épilepsies généralisées avec crises fébriles. Les tracés EEG étaient majoritairement désorganisés. Certains traitements anti-épileptiques étaient retrouvés efficaces de façon récurrente. D’autre part, les patients présentaient des mouvements anormaux, une ataxie, une hypotonie, une micro ou une macrocéphalie, des symptômes évocateurs de troubles du spectre autistique et des troubles neuro-visuels. Quatre patients avec mutation dans le gène GABRB3 présentaient des traits dysmorphiques et/ou des malformations au niveau de l’étage inférieur du visage et une patiente avait une fente vélo-palatine. Cette étude est la plus importante en terme de nombre de patients décrits avec des mutations dans 4 sous-unités différentes. Elle a l’originalité de pouvoir comparer les tableaux cliniques en fonction des sous-unités impliquées : nous ne trouvons pas de différence clinique particulière, hormis l’implication de la sous-unité β3 (et probablement α3) dans le développement du palais et de l’étage inférieur du visage. En terme de traitements anti-épileptique, certaines molécules efficaces favorisent l’action du GABA, elles pourraient être prescrites en priorité en cas de diagnostic moléculaire confirmé. Enfin, nous mettons en évidence une corrélation génotype phénotype jamais décrite jusqu’alors liée à la localisation de la mutation dans le gène : les patients porteurs d’une mutation dans l’extrémité N-terminale ont une épilepsie et une DI significativement moins sévères que les autres. Ces résultats mériteraient d’être confirmés en analysant un plus grand nombre de patients.
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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02372278
Contributor : Faculté de Médecine Amu <>
Submitted on : Wednesday, November 20, 2019 - 12:25:10 PM
Last modification on : Monday, August 31, 2020 - 12:19:16 PM

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  • HAL Id : dumas-02372278, version 1

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Pierre-Yves Maillard. Étude clinique et moléculaire de patients porteurs de mutations dans des gènes codant pour des sous-unités du récepteur au GABA de type A. Sciences du Vivant [q-bio]. 2019. ⟨dumas-02372278⟩

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