Le séquençage ‘nouvelle génération’ à haut débit cible ; intérêt dans la prise en charge des lymphomes à cellules du manteau - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2018

Assessment of a targeted deep sequencing gene panel as a precision medicine tool in mantle cell lymphoma

Le séquençage ‘nouvelle génération’ à haut débit cible ; intérêt dans la prise en charge des lymphomes à cellules du manteau

Résumé

Mantle cell lymphoma (MCL) is a clinically aggressive disease for which molecular profiling-based precision medicine algorithms are lacking. Here, to address this issue we have designed and implemented a targeted deep sequencing gene panel covering 44 recurrently mutated genes in MCL. By studying a cohort of 30 patients (38 samples), we demonstrate the feasibility of our gene sequencing assay for defining mutation profiles from very small DNA quantities, in time frames compatible with clinical decision-making in MCL. Mutation frequencies largely comply with published cohorts of similar size. By studying a subgroup of refractory compared to long term remission patients who were enrolled in a LYSA phase II RiBVD (Rituximab, Bendamustine, Velcade and Dexamethasone) we identify mutations in TP53, MLL2, and MEF2B as characteristic of primary refractory disease. TP53 mutation screening by targeted deep sequencing in a further 63 MCL cases (in the clonally involved blood samples and / or bone marrow) showed very short survival for TP53 mutant cases compared to wildtype case. Gene expression profiling followed by unbiased functional annotation in TP53 wildtype versus mutant MCL point to reduced cytotoxic immune function and gain of NFKB and a MYC-regulated core stem cell pathways, respectively, as potentially important biological processes underpinning TP53-driven treatment failure in MCL. Thus implementation of our targeted deep-sequencing gene panel is feasible and presents clear potential as a useful companion precision medicine tool for MCL patient management, and for discovery of novel disease mechanisms.
Le lymphome à cellules du Manteau (MCL), représentant près de 5% de l’ensemble des lymphomes, a le plus mauvais pronostic. Il est caractérisé est la translocation t(11 ;14)(q13q32) conduisant à la surexpression de la protéine cycline D1. D’autres mutations somatiques surviennent ensuite affectant des voies cellulaires impliquées dans la survie, le développement cellulaire, l’adhésion, rendant la pathologie progressivement incontrôlable. L’arrivée des nouvelles techniques de séquençage bouleversent l’approche de la cancérologie et notamment la médecine de précision. Cependant, les algorithmes basés sur le profil moléculaire manquent dans cette pathologie. Pour répondre à ce manque, nous avons étudié en séquençage haut débit une cohorte de 30 patients (38 échantillons) à travers un panel de 44 gènes fréquemment mutés dans le MCL. En étudiant un sous-groupe de patients réfractaires par rapport des patients en rémission à long terme, inscrits dans une étude de phase II du LYSA, RiBVD (Rituximab, Bendamustine, Velcade et Dexaméthasone), nous avons identifiés des mutations dans TP53 comme caractéristiques des patients primo-réfractaire. Le dépistage des mutations TP53 par séquençage ciblé dans 63 autres cas de MCL a montré une courbe survie très courte pour les cas de mutants TP53 par rapport aux cas de type sauvage ; ceci dû à la réduction de la fonction immunitaire cytotoxique et au gain des signatures NFKB et MYC. En somme, notre outil de séquençage ciblé apparaît utile dans la prise en charge diagnostique et pronostique des patients MCL mais aussi potentiellement intéressant pour la découverte de nouveaux mécanismes moléculaires impliqués dans cette pathologie.
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Citer

Arnaud Gauthier. Le séquençage ‘nouvelle génération’ à haut débit cible ; intérêt dans la prise en charge des lymphomes à cellules du manteau. Médecine humaine et pathologie. 2018. ⟨dumas-02571042⟩
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