, Les caractéristiques des patients de notre groupe B divergent par rapport aux caractéristiques rapportées dans RE-VERSE AD sur plusieurs points

, L'âge médian dans notre cohorte était de 58 ans contre 77 ans dans RE-VERSE AD

, 3% des patients souffrant d'une insuffisance cardiaque dans notre cohorte contre 36,2% dans RE-VERSE AD. La concentration initiale de dabigatran était également plus élevée dans notre groupe, Concernant les comorbidités on retrouve 91

, Caractéristiques générales des patients dans le groupe B de RE-VERSE AD comparativement au groupe B du CHU de Montpellier Caractéristiques RE-VERSE AD, vol.19, p.202

, Age (années) -Médaine (Range), vol.77, pp.20-87

, Sexe masculin (%) 102 (50,5) 15 (65,2) Poids (Kg) -Médiane, vol.42, p.0

, 2) 3 (13,0) Coronaropathie 68 (33,7) 10 (43,5) Antécédent d'AVC ischémique 36 (17,8) 4 (17,4) Antécédent d, accident ischémique transitoire, vol.57, issue.3, pp.23-90

, Médiane (min-max), vol.73, pp.67-400

, lourd qui nécessite l'administration de nombreux produits de soutien

, VERSE AD une réapparition des concentrations de dabigatran non lié au-dessus de 20ng/ml a été observée pour 23% des patients, majoritairement après la 12 ème heure. Ces élévations de concentrations étaient associées à des saignements chez 10 patients du groupe A et aucun dans le groupe B. Ce taux était de 13,7% dans une métaanalyse de la littérature réalisée par Athavale

C. Dans-notre, Cet effet rebond a été objectivé par un nouvel allongement des tests de coagulation, après arrêt du traitement anticoagulant, et une apparition concomitante d'un saignement, mais n'a jamais été prouvé par un dosage de dabigatran. Néanmoins il est à noter que cet effet rebond a été évalué sur seulement 9 patients du groupe A (1 perdu de vue et 4 patients pour lesquels un bilan n'a jamais été réalisé par la suite) et 21 patients du groupe B (1 patient qui a eu un bilan de coagulation 5 jours après l'administration de Praxbind®, 1 patient décédé dans les suites directes de l'opération). De plus, les patients du groupe B étant tous sous héparine après le geste chirurgical

, Concernant la survenue d'évènements thrombotiques, elle était de 5,5% à 30 jours et de

, Ces taux sont plus bas que ceux rapportés dans les études évaluant l'utilisation de concentré de complexe prothrombinique (CCP) dans la réversion des AVK, vol.51, p.52

, En effet dans l'une de ces études la survenue d'un évènement thrombotique à 30 jours était de 7,8% 52 . De plus, ce taux est également plus faible que celui rapporté à J30 dans l'utilisation de l'andexanet pour la réversion dans AOD anti-Xa dans l'étude de phase IIIb, p.93

, Ce résultat peut être expliqué par la non reprise d'une anticoagulation systématique dans le groupe A (50% versus 100% dans le groupe B) et, par une instauration plus tardive quand elle est reprise, Dans notre série de cas le taux d'évènement thrombotique était plus élevé dans le groupe A que dans le groupe B (7,1% versus 4,5% à J30, et 14,3% versus 4,5% à J90 respectivement)

, Prévention des hémorragies provoquées par les traitements anticoagulants anti-vitamine K (AVK) -ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

S. Ho and T. A. Brighton, Ximelagatran: direct thrombin inhibitor. Vasc. Health Risk Manag, vol.2, pp.49-58, 2006.

, Retrait du marché de l'anticoagulant melagatran/ximelagatran -ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé

, HAS : LIXIANA -Commission de la transparence Avis, Haute Autorité de Santé, 2016.

G. Pernod, A. Godier, C. Gozalo, P. Blanchard, and P. Sié, Prise en charge des surdosages en antivitamines K, des situations à risque hémorragique et des accidents hémorragiques chez les patients traités par antivitamines K en ville et en milieu hospitalier, J. Mal. Vasc, vol.33, pp.70-71, 2008.

. Monographie-du-dabigatran,

G. Jourdi, B. L. Bonniec, and I. Gouin-thibault, Stratégies de neutralisation de l'effet des anticoagulants oraux directs : revue de la littérature, Hématologie, vol.25, pp.233-247, 2019.

, ANSM : Les anticoagulants en France en 2014 : état des lieux , synthèse et surveillance, vol.78, 2014.

, HAS : Commission de la Transparence -Rapport d'évaluation des médicaments anticoagulants oraux, 2018.

J. Stangier, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, Clin. Pharmacokinet, vol.47, pp.285-295, 2008.

D. M. Salerno, Direct oral anticoagulant considerations in solid organ transplantation: A review, Clin. Transplant, vol.31, 2017.

S. Blech, T. Ebner, E. Ludwig-schwellinger, J. Stangier, and W. Roth, The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans, Drug Metab. Dispos. Biol. Fate Chem, vol.36, pp.386-399, 2008.

M. M. Aljohani, In Vitro Selection of Specific DNA Aptamers Against the Anti-Coagulant Dabigatran Etexilate. Sci. Rep, vol.8, p.13290, 2018.

C. J. Lee and J. E. Ansell, Direct thrombin inhibitors, Br. J. Clin. Pharmacol, vol.72, pp.581-592, 2011.

B. I. Eriksson, D. J. Quinlan, and J. I. Weitz, Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor xa inhibitors in development, Clin. Pharmacokinet, vol.48, pp.1-22, 2009.

C. H. Yeh, J. C. Fredenburgh, and J. I. Weitz, Oral direct factor Xa inhibitors, Circ. Res, vol.111, pp.1069-1078, 2012.

P. A. Kyrle and S. Eichinger, Deep vein thrombosis, Lancet Lond. Engl, vol.365, pp.1163-1174, 2005.

B. I. Eriksson, Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial, Lancet Lond. Engl, vol.370, pp.949-956, 2007.

B. I. Eriksson, Oral dabigatran etexilate vs. subcutaneous enoxaparin for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement: the RE-MODEL randomized trial, J. Thromb. Haemost. JTH, vol.5, pp.2178-2185, 2007.

A. Charlemagne, Epidemiology of atrial fibrillation in France: Extrapolation of international epidemiological data to France and analysis of French hospitalization data, Arch. Cardiovasc. Dis, vol.104, pp.115-124, 2011.

J. Stuart and C. , Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation, The New England journal of medicine, vol.361, 2009.

A. Sternotte, Dabigatran dans la fibrillation auriculaire : études cliniques, intérêts et limites, J. Pharm. Belg, p.10, 2012.

P. Chevalier, Dabigatran versus warfarine en cas de fibrillation auriculaire, Minerva, 2010.

S. Schulman, Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism, N. Engl. J. Med, vol.361, pp.2342-2352, 2009.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/ujm-00439704

S. Schulman, Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis, Circulation, vol.129, pp.764-772, 2014.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01030866

S. Schulman, Treatment of venous thromboembolism with dabigatran, Curr. Opin. Pulm. Med, vol.18, pp.410-415, 2012.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-01030866

J. W. Eikelboom, Dabigatran versus warfarin in patients with mechanical heart valves, N. Engl. J. Med, vol.369, pp.1206-1214, 2013.

, ANSM -Comité technique de Pharmacovigilance -Compte rendu du 12 Novembre, 2013.

A. E. Burnett, Guidance for the practical management of the direct oral anticoagulants (DOACs) in VTE treatment, J. Thromb. Thrombolysis, vol.41, pp.206-232, 2016.

C. Chai-adisaksopha, Hemodialysis for the treatment of dabigatran-associated bleeding: a case report and systematic review, J. Thromb. Haemost, vol.13, pp.1790-1798, 2015.

H. Heidbuchel, Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation, Eur. Eur. Pacing Arrhythm. Card. Electrophysiol. J. Work. Groups Card. Pacing Arrhythm. Card. Cell. Electrophysiol. Eur. Soc. Cardiol, vol.17, pp.1467-1507, 2015.

F. M. Lee, A. K. Chan, K. K. Lau, and H. H. Chan, Reversal of new, factor-specific oral anticoagulants by rFVIIa, prothrombin complex concentrate and activated prothrombin complex concentrate: a review of animal and human studies, Thromb. Res, vol.133, pp.705-713, 2014.

P. Albaladejo, Réactualisation des propositions du Groupe d'Intérêt en Hémostase Périopératoire (GIHP) -septembre 2016. 22. 35. Monographie de Praxbind, Boehringer Ingelheim Ltée, 2019.

F. Schiele, A specific antidote for dabigatran: functional and structural characterization, Blood, vol.121, pp.3554-3562, 2013.

E. John, W. , Q. Daniel, J. Van-ryn-joanne, &. Jeffrey et al.,

, Idarucizumab The Antidote for Reversal of Dabigatran, Circulation, vol.132, pp.2412-2422, 2015.

, Monographie de l'Idarucizumab

S. Glund, A randomised study in healthy volunteers to investigate the safety, tolerability and pharmacokinetics of idarucizumab, a specific antidote to dabigatran, Thromb. Haemost, vol.113, pp.943-951, 2015.

Y. Mo and F. K. Yam, Recent advances in the development of specific antidotes for target-specific oral anticoagulants, Pharmacotherapy, vol.35, pp.198-207, 2015.

S. Na, E. Mracsko, J. Ryn, and R. Veltkamp, Idarucizumab Improves Outcome in Murine Brain Hemorrhage Related to Dabigatran, Ann. Neurol, vol.78, pp.137-141, 2015.

M. Honickel, T. Braunschweig, R. Rossaint, H. Schöchl, and O. Grottke, Evaluation of combined idarucizumab and prothrombin complex concentrate treatment for bleeding related to dabigatran in a lethal porcine model of double trauma, Transfusion, vol.59, pp.1376-1387, 2019.

O. Grottke, Idarucizumab, a Specific Dabigatran Reversal Agent, Reduces Blood Loss in a Porcine Model of Trauma With Dabigatran Anticoagulation, J. Am. Coll. Cardiol, vol.66, pp.1518-1519, 2015.

S. Glund, Safety, tolerability, and efficacy of idarucizumab for the reversal of the anticoagulant effect of dabigatran in healthy male volunteers: a randomised, placebocontrolled, double-blind phase 1 trial, The Lancet, vol.386, pp.680-690, 2015.

P. A. Reilly, J. Van-ryn, O. Grottke, S. Glund, and J. Stangier, Idarucizumab, a Specific Reversal Agent for Dabigatran: Mode of Action, Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, and Safety and Efficacy in Phase 1 Subjects, Am. J. Med, vol.129, pp.64-72, 2016.

S. Glund, Idarucizumab, a Specific Antidote for Dabigatran: Immediate, Complete and Sustained Reversal of Dabigatran Induced Anticoagulation in Elderly and Renally Impaired Subjects, 47. HAS : PRAXBIND -Commission de la Transparence, vol.124, pp.344-344, 2014.

C. V. Pollack, Idarucizumab for Dabigatran Reversal -Full Cohort Analysis, N. Engl. J. Med, vol.377, pp.431-441, 2017.

C. V. Pollack, Idarucizumab for Dabigatran Reversal, N. Engl. J. Med, vol.373, pp.511-520, 2015.

P. A. Reilly, The Effect of Dabigatran Plasma Concentrations and Patient Characteristics on the Frequency of Ischemic Stroke and Major Bleeding in Atrial Fibrillation Patients, J. Am. Coll. Cardiol, vol.63, pp.321-328, 2014.

R. Sarode, Efficacy and safety of a 4-factor prothrombin complex concentrate in patients on vitamin K antagonists presenting with major bleeding: a randomized, plasmacontrolled, phase IIIb study, Circulation, vol.128, pp.1234-1243, 2013.

G. Jn, Four-factor prothrombin complex concentrate versus plasma for rapid vitamin K antagonist reversal in patients needing urgent surgical or invasive interventions: a phase 3b, open-label, non-inferiority, randomised trial, Lancet, vol.385, 2015.

M. Honickel, Reversal of dabigatran anticoagulation ex vivo: Porcine study comparing prothrombin complex concentrates and idarucizumab, Thromb. Haemost, vol.113, pp.728-740, 2015.

A. Athavale, N. Jamshidi, and D. M. Roberts, Pernod et al. -2008 -Prise en charge des surdosages en antivitamines K,.pdf. 56. Prise en charge précoce des accidents vasculaires cérébraux ischémiques : permettre à tous un accès à la thrombectomie mécanique, Clin. Toxicol. Phila. Pa 1, vol.12, 2020.

E. Touzé, Y. Gruel, I. Gouin-thibault, P. Sie, and L. Derex, Thrombolyse intraveineuse d'un infarctus cérébral chez un patient sous AOD -Propositions de la Société Savante Française de Neurologie Vasculaire (SFNV) et du Groupe Français d'Études sur l'Hémostase

J. Steffel, European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation, Eur. Heart J, vol.39, pp.1330-1393, 2018.

P. Kermer, Antagonizing dabigatran by idarucizumab in cases of ischemic stroke or intracranial hemorrhage in Germany -A national case collection, Int. J. Stroke Off. J. Int. Stroke Soc, vol.12, pp.383-391, 2017.

D. M. Tse, L. Young, A. Ranta, and P. A. Barber, Intravenous alteplase and endovascular clot retrieval following reversal of dabigatran with idarucizumab, J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, vol.89, pp.549-550, 2018.

P. Kermer, Antagonizing dabigatran by idarucizumab in cases of ischemic stroke or intracranial hemorrhage in Germany-Updated series of 120 cases, Int. J. Stroke Off. J. Int. Stroke Soc, vol.15, pp.609-618, 2020.

J. Stangier, Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate, Clin. Pharmacokinet, vol.47, pp.285-295, 2008.

J. P. Antovic, Evaluation of coagulation assays versus LC-MS/MS for determinations of dabigatran concentrations in plasma, Eur. J. Clin. Pharmacol, vol.69, pp.1875-1881, 2013.

P. Sié, Bilan d'hémostase chez les patients traités par un anticoagulant oral direct (AOD), Presse Médicale, vol.44, pp.772-778, 2015.

P. Sié, Chirurgies et actes invasifs chez les patients traités au long cours par un anticoagulant oral anti-IIa ou anti-Xa direct: Propositions du Groupe d'intérêt en hémostase périopératoire (GIHP) et du Groupe d'études sur l'hémostase et la thrombose (GEHT), Ann. Fr. Anesth. Réanimation, vol.30, pp.645-650, 2011.

T. Lindahl, Effects of the oral, direct thrombin inhibitor dabigatran on five common coagulation assays, Thromb. Haemost, vol.105, pp.371-378, 2011.

G. Lippi, C. Mattiuzzi, and E. J. Favaloro, Thrombophilia testing in patients taking direct oral anticoagulants. Handle with care, Diagn. Berl. Ger, vol.1, pp.311-312, 2014.

A. Hoxha, A. Banzato, A. Ruffatti, and V. Pengo, Detection of lupus anticoagulant in the era of direct oral anticoagulants, Autoimmun. Rev, vol.16, pp.173-178, 2017.

J. Van-ryn, Dabigatran etexilate--a novel, reversible, oral direct thrombin inhibitor: interpretation of coagulation assays and reversal of anticoagulant activity, Thromb. Haemost, vol.103, pp.1116-1127, 2010.

J. Dinkelaar, S. Patiwael, J. Harenberg, A. Leyte, and H. J. Brinkman, Global coagulation tests: their applicability for measuring direct factor Xa-and thrombin inhibition and reversal of anticoagulation by prothrombin complex concentrate, Clin. Chem. Lab. Med, vol.52, pp.1615-1623, 2014.

G. Nowak, The Ecarin Clotting Time, a Universal Method to Quantify Direct Thrombin Inhibitors, Pathophysiol. Haemost. Thromb, vol.33, pp.173-183, 2003.

O. Espitia and M. Fouassier, Le test de génération de thrombine, Rev. Médecine Interne, vol.36, pp.690-693, 2015.

H. C. Hemker, The calibrated automated thrombogram (CAT): a universal routine test for hyper-and hypocoagulability, Pathophysiol. Haemost. Thromb, vol.32, pp.249-253, 2002.

Y. Dargaud, Evaluation of thrombin generating capacity in plasma from patients with haemophilia A and B, Thromb. Haemost, vol.93, pp.475-480, 2005.

Y. Dargaud, M. Trzeciak, J. Bordet, J. Ninet, and C. Negrier, Use of calibrated automated thrombinography ± thrombomodulin to recognise the prothrombotic phenotype, Thromb. Haemost, vol.96, pp.562-567, 2006.

G. Hron, M. Kollars, B. R. Binder, S. Eichinger, and P. A. Kyrle, Identification of patients at low risk for recurrent venous thromboembolism by measuring thrombin generation, JAMA, vol.296, pp.397-402, 2006.

T. A. Helin, From laboratory to clinical practice: Dabigatran effects on thrombin generation and coagulation in patient samples, Thromb. Res, vol.136, pp.154-160, 2015.

I. V. Gribkova, The modification of the thrombin generation test for the clinical assessment of dabigatran etexilate efficiency, Sci. Rep, vol.6, 2016.

J. Rigano, C. Ng, H. Nandurkar, and P. Ho, Thrombin generation estimates the anticoagulation effect of direct oral anticoagulants with significant interindividual variability observed, Blood Coagul. Fibrinolysis Int. J. Haemost. Thromb, vol.29, pp.148-154, 2018.

R. J. Wagenvoord, J. Deinum, M. Elg, and H. C. Hemker, The paradoxical stimulation by a reversible thrombin inhibitor of thrombin generation in plasma measured with thrombinography is caused by alpha-macroglobulin-thrombin, J. Thromb. Haemost. JTH, vol.8, pp.1281-1289, 2010.

S. Bloemen, The anticoagulant effect of dabigatran is reflected in the lag time and time-to-peak, but not in the endogenous thrombin potential or peak, of thrombin generation, Thromb. Res, vol.171, pp.160-166, 2018.

B. Dale, Dabigatran attenuates thrombin generation to a lesser extent than warfarin: could this explain their differential effects on intracranial hemorrhage and myocardial infarction?, J. Thromb. Thrombolysis, vol.35, pp.295-301, 2013.

I. H. Jaffer, Dabigatran is Less Effective Than Warfarin at Attenuating Mechanical Heart Valve-Induced Thrombin Generation, J. Am. Heart Assoc, vol.4, p.2322, 2015.

M. Hoffman, Z. Volovyk, and D. M. Monroe, Reversal of dabigatran effects in models of thrombin generation and hemostasis by factor VIIa and prothrombin complex concentrate, Anesthesiology, vol.122, pp.353-362, 2015.

M. Schmohl, Idarucizumab does not have procoagulant effects: Assessment of thrombosis biomarkers in healthy volunteers, Thromb. Haemost, vol.117, pp.269-276, 2017.

A. Tralhão, Dabigatran reversal with idarucizumab in a patient undergoing heart transplantation: first European report, Thromb. J, vol.15, p.23, 2017.

J. Rimsans, M. Rhoten, K. Sylvester, S. K. Singh, and J. M. Connors, Idarucizumab for urgent reversal of dabigatran for heart transplant: A case report, Am. J. Hematol, vol.92, pp.34-35, 2017.

R. López-vilella, Idarucizumab in High-risk Thoracic Surgery, Int. J. Organ Transplant. Med, vol.9, pp.97-100, 2018.

Á. Herrera-escandón, O. Castaño-cifuentes, and C. A. Plata-mosquera, Use of Idarucizumab to Revert the Anticoagulant Effect of Dabigatran in Heart Transplant Surgery: An Institutional Experience, Case Rep. Cardiol, vol.2020, p.6927423, 2020.

J. M. Keer, Idarucizumab for the reversal of dabigatran in patients undergoing heart transplantation, Eur. J. Heart Fail, vol.21, pp.129-131, 2019.

E. Kalmanovich, P. Gaudard, and F. Roubille, Letter on 'Idarucizumab for the reversal of dabigatran in patients undergoing heart transplantation, Eur. J. Heart Fail, vol.21, pp.818-818, 2019.
URL : https://hal.archives-ouvertes.fr/hal-02053147

M. G. Crespo-leiro, Use of Idarucizumab to reverse the anticoagulant effect of dabigatran in cardiac transplant surgery. A multicentric experience in Spain, Clin. Transplant, vol.33, p.13748, 2019.

S. J. Connolly, Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors, N. Engl. J. Med, vol.380, pp.1326-1335, 2019.

J. B. Olesen, C. Torp-pedersen, M. L. Hansen, and G. Y. Lip, The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study, Thromb. Haemost, vol.107, pp.1172-1179, 2012.