Circulating tumor DNA as prognostic marker of tumor recurrence/progression during the follow-up of patients on the waiting list of liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a multicenter prospective study - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2020

Circulating tumor DNA as prognostic marker of tumor recurrence/progression during the follow-up of patients on the waiting list of liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a multicenter prospective study

Apport de l’ADN tumoral circulant comme marqueur pronostique post-transplantation hépatique pour carcinome hépatocellulaire : une étude prospective multicentrique

Résumé

Background: Hepatocellular carcinoma, is the first primary malignant tumor of the liver. It represents a real public health problem at the global level as it is the second leading cause of cancer-related mortality worldwide. The ideal theoretical treatment is liver transplantation. In this study, we assessed the prognostic power of circulating tumor DNA (ctDNA) in a prospective cohort of patients listed for liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Methods: Prospective cohort of 371 patients listed for liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Plasma samples were collected prospectively for all patients at the time of listing. We analyzed plasma samples from a cohort of 194 patients chosen on a case-control study basis. We extracted cell free DNA from the plasma and then analyzed ctDNA by "next generation” sequencing. We used a panel targeting hotspot mutations in TP53, TERT promoter, CTNNB1, PIK3CA and NFE2L2 genes, which are the most frequently mutated genes in HCC. The detectability of ctDNA and its quantification were analyzed to predict the risk of post-transplant recurrence or drop-out for tumor progression. Results: 42 patients dropped out from the waiting list for tumor progression were matched to 90 transplant patients. In parallel, 38 patients experienced tumor recurrence within a 5-year follow-up period, and were matched to 81 transplanted patients who did not have recurrence. Patients who recurred had a higher but not significant mutation rate in plasma DNA for TP53, TERTp and CTNNB1 than controls (p=0.49; p=0.93; p=0.09 respectively). No PIK3CA or NFE2L2 mutations were found in this group. The variant allele frequency (VAF) of TP53, TERTp, and CTNNB1 mutations was not different between recurrence and control patients (p=0.13; p=0.74; p=0.61 respectively). In patients dropped out from the list for tumor progression, there was no significant difference in the mutation rate of TP53, TERTp (p=0.92; p=0.92 respectively) or in the frequency of TP53 and TERTp mutations (p=0.13; p=0.72 respectively). No mutation in CTNNB1, PIK3CA or NFE2L2 were found in the drop-out patients. Finally, in the overall cohort of patients we found a significant association between the TERTp mutations VAF and the number of nodules (p=0.035), and between the CTNNB1 mutations VAF and age (p=0.014). Finally, there was a trend between the TERTp mutations VAF and alpha-fœtoprotein level (p=0.098) and the existence of NASH (p=0.061). Similarly, the CTNNB1 mutation VAF was associated with the diameter of the largest tumor (p=0.168) and alpha-fœtoprotein level (p=0.127) but is not significant. Conclusion: ctDNA is an interesting biological marker but failed to help the refinement of tumor progression during the waiting time or tumor recurrence after liver transplantation in a large cohort of patient listed for LT for HCC. The absence of prognostic factor is probably due to strict selection of these patients.
Introduction : Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est la première tumeur maligne primitive du foie. Il représente un véritable problème de santé publique au niveau mondial puisqu’il représente la seconde cause de mortalité lié à un cancer dans le monde. Le traitement théorique idéal consiste en la transplantation hépatique. Dans cette étude, nous avons évalué l’apport de l’ADN tumoral circulant (ADNtc) pour affiner le pronostic des patients transplantés pour carcinome hépatocellulaire. Méthodes : Nous avons collecté les échantillons plasmatiques d’une cohorte de 194 patients inscrits sur liste de transplantation hépatique pour CHC. Les plasmas ont été prélevés à l’inscription sur liste. Nous avons extrait l’ADN libre circulant du plasma, puis analysé l’ADN tumoral circulant par séquençage de « nouvelle génération ». Nous avons utilisé un panel ciblant les hotspots de mutations des gènes TP53, TERT promoteur, CTNNB1, PIK3CA et NFE2L2, qui sont les gènes les plus souvent mutés dans le CHC. La détectabilité de l’ADNtc et sa quantification ont été analysés pour prédire le risque de récidive post-transplantation ou de sortie de liste pour progression tumorale. Résultats : 42 patients sortis de liste pour progression tumorale ont été appariés à 90 patients transplantés. 38 patients ont récidivé avec un délai de suivi de 5 ans, et ont été appariés à 81 patients transplantés et n’ayant pas présenté de récidive tumorale. Les patients ayant récidivé avaient dans l’ADN plasmatique un taux de mutation de TP53, TERTp et CTNNB1 plus élevé que les patients contrôles mais non significatif (p=0.49 ; p=0.93 ; p=0.09 respectivement). Aucune mutation de PIK3CA ou NFE2L2 n’a été mise en évidence au sein de ce groupe. La fréquence des mutations de TP53, TERTp, et CTNNB1 n’était pas différente entre les patients ayant récidivé et les patients contrôles (p=0.13 ; p=0.74 ; p=0.61 respectivement). Chez les patients sortis de liste pour progression tumorale, il n’y avait pas de différence significative en terme de taux de mutation des gènes TP53, TERTp (p=0.92 ; p=0.92 respectivement) ni de la fréquence des mutations de TP53 et TERTp (p=0.13 ; p=0.72 respectivement). Aucune mutation de CTNNB1, PIK3CA ou NFE2L2 n’a été mise en évidence chez les patients sortis de liste. Dans la cohorte globale de patients nous avons mis en évidence une association significative entre la fréquence des mutations de TERTp et le nombre de nodules (p=0.035), et entre la fréquence des mutations de CTNNB1 et l’âge (p=0.014). Enfin il existait une tendance entre la fréquence des mutations de TERTp et le taux d’alpha-fœtoproteine (p=0.098) et l’existence d’une NASH (p=0.061). De même, le taux de mutation de CTNNB1 était associé au diamètre de la plus large tumeur (p=0.168) et au taux d’alpha-fœtoproteine (p=0.127) de façon non significative. Conclusion : L’ADNtc est un marqueur biologique intéressant mais qui ne semble pas aider à affiner le pronostic des patients inscrits sur liste de transplantation hépatique pour CHC, que ce soit pour la prédiction de progression tumorale sur liste, ou celle de récidive tumorale après transplantation. L’absence de valeur pronostique est très certainement due à l’hyper-sélection de cette population.
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Citer

Olivier Msika. Circulating tumor DNA as prognostic marker of tumor recurrence/progression during the follow-up of patients on the waiting list of liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a multicenter prospective study. Human health and pathology. 2020. ⟨dumas-03332405⟩
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