Bioinformatic approaches to establish an FFPE HRD molecular signature in a breast and ovarian cancer patient cohort
Approches bio-informatiques de caractérisation d’une signature moléculaire HRD sur des cohortes de patientes atteintes de cancer du sein ou des ovaires en tissus FFPE
Résumé
Approximately 25-50% of breast and ovarian cancer have a homologous recombination repair pathway deficiency (HRD). HRD tumors are sensitive to poly-ADP ribose polymerase inhibitors (PARPi), which have recently been approved for use in HRD breast and ovarian cancers. These tumors were originally associated with germline or somatic alterations in HR pathway genes, such as BRCA1 or BRCA2 found in 60% of HRD tumors. This observation has led to the emergence of HRD molecular signatures as an eligibility test for PARPi rather than BRCA1/2 targeted testing. The majority of bioinformatics tools enabling the detection of such signatures have been developed from whole genome or exome (WES) sequencing from fresh frozen tumors, which is difficult to extrapolate in the clinical setting. Using a new bioinformatics pipeline, we first assessed the ability to detect the HRD signature on WES data from FFPE tissues using a normal/tumor analysis. Then, we extrapolated this pipeline with data from targeted panels used in diagnostic laboratories. This pipeline successfully detects HRD tumors from FFPE samples using WES sequencing, but not targeted panels.
Environ 25 à 50% des cancers du sein et de l’ovaire présenteraient un déficit dans la voie de réparation par recombinaison homologue (HRD). Les tumeurs HRD sont sensibles aux inhibiteurs de la poly-ADP ribose polymérase (PARPi) dont l’AMM a été récemment accordé dans les cancers du sein et de l’ovaire HRD. Ces tumeurs sont historiquement reliées à des altérations constitutionnelles ou somatiques, dans les gènes BRCA1, ou BRCA2, mais ne sont retrouvées que dans 60% des tumeurs HRD. Ce constat a fait émerger la caractérisation d’une signature moléculaire HRD comme test d’éligibilité aux PARPi plutôt que les tests ciblés sur les gènes BRCA1/2. La majorité des outils bio-informatiques permettant la détection de cette signature est développée à partir de tumeurs séquencées par génomes entier ou exomes (WES), et issues de tissu frais, difficilement extrapolable à la clinique. A l’aide d’un premier pipeline bio-informatique, nous avons évalué la détection d’une signature HRD sur des données de WES provenant de tissus FFPE par une analyse en normal/tumeur, puis nous l’avons extrapolée à des données issues de panels de gènes utilisés en routine. Ce pipeline est capable de détecter des tumeurs HRD issues d’échantillons FFPE par séquençage par WES. En revanche, l’utilisation de panels de gènes de routine, ne permet pas actuellement la détection des signatures mutationnelles associées à l’HRD.
Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)