Improving access to kidney transplantation for hyperimmunized subjects: what place for tocilizumab in desensitization protocols ?
Améliorer l’accès à la transplantation rénale des sujets hyperimmunisés : quelle place pour le Tocilizumab dans les protocoles de désimmunisation ?
Résumé
Kidney transplantation is recognized as the best replacement therapy for end-stage renal disease. However, its access, already limited by the shortage of grafts, will be even more restricted for so-called "immunized" kidney transplant candidates (KTC), i.e. those who have developed anti-HLA antibodies after a past immunological event (transplantation, pregnancy, transfusion). Desensitization (DES) aims to remove these anti-HLA antibodies and block their production in order to increase the number of compatible grafts. The standard-of-care (SOC) of DES (apheresis, rituximab, +/- intravenous immunoglobulin) is based on a few small, non-randomized studies. The results of DES, mainly supported in the field of living donor transplantation, are encouraging but the search for new therapies remains an important issue. Tocilizumab (TCZ) (anti-IL-6R monoclonal antibody) is a candidate of choice because of the central role of IL-6 in the immune response (differentiation of plasmacells ; orientation of T helper lymphocytes towards a Th17 rather than a regulatory T profile, etc). To date, only one clinical study tested the efficacy of TCZ as a treatment for DES. It was used as a 2nd line treatment in subjects who were resistant to SOC. Therefore, we conducted a prospective, non-randomized, exploratory study to evaluate the efficacy and safety of a TCZ-only DES protocol to improve kidney transplantation access for hyperimmunized subjects. Fourteen patients were included between 2016 and 2020 and treated with tocilizumab alone (8mg/kg monthly, for at least 6 months). The primary endpoint was the evolution of MFI (mean fluorescent intensity) of the immunodominant anti-HLA antibody between the beginning and the end of the TCZ treatment. We observed a decrease in the MFI of the immunodominant antibody in class I (7780 vs 10548; p = 0.00085) and in class II (6267 vs 7191; p = 0.019). In addition, there was a significant decrease in the mean MFI of all anti-HLA antibodies (with an initial MFI > 2000) in class I (7102 vs 7999; p = 0.012), as well as in the number of anti-HLA antibodies with MFI ≥ 10,000 in class I (14 vs 18; p = 0.0059) and class II (13 vs 19; p = 0.021). Finally, the safety profile was favorable with only one serious adverse event (spondylodiscitis). However, if statistically significant, the effect of TCZ alone was not clinically relevant because more than half of the patients retained at least one anti-HLA antibody with an MFI ≥ 10,000, and more than 80% of them had the MFI of their immunodominant antibody remain above 3,000. Thus, only one patient (7%) could be transplanted without further DES therapy. In contrast, eleven patients (79%) subsequently received a standard DES protocol, and eight of these were able to be transplanted. Our study therefore suggests that TCZ alone is not sufficient to improve access to transplantation for hyperimmunized KTC. Its place could be in association with the standard DES protocol, in order to improve its short-term efficacy (reduction of immunization and obtaining a compatible graft) but also - and above all - its long-term efficacy (reduction of the rebound of anti-HLA antibodies, of the risk of humoral rejection). This last hypothesis is supported by the study of lymphocyte phenotypes under TCZ which shows a blockage of the maturation of the B lineage. It would be relevant to test this last hypothesis with further studies.
La transplantation rénale est reconnue comme le meilleur traitement de suppléance de l’insuffisance rénale terminale. Cependant, son accès, déjà limité par la pénurie de greffon, est d’autant plus restreint pour les patients dits « immunisés », c’est-à-dire ayant développé au décours d’un évènement immunologique passé (transplantation, grossesse, transfusion) des anticorps anti-HLA. La désimmunisation (DES) a pour but d’éliminer ces anticorps et d’en bloquer la production afin d’augmenter le nombre de greffons compatibles. Le « standard-of-care » (SOC) de la DES (aphérèse, rituximab, +/- immunoglobulines polyvalentes) repose sur quelques études non randomisées, de faible effectif. Les résultats de la DES, étayés principalement dans le domaine de la greffe donneur vivant, sont encourageants mais la quête de nouvelles thérapeutiques reste un enjeu important. Le tocilizumab (TCZ) (anticorps monoclonal anti-IL-6R) est un candidat de choix du fait de la place centrale qu’occupe l’IL-6 dans la réponse immunitaire (différenciation des plasmocytes ; orientation des lymphocytes T helper vers un profil Th17 plutôt que T régulateur etc). Jusqu’à maintenant, une seule étude clinique a testé l’efficacité du TCZ comme traitement de DES (en 2ème ligne après échec du SOC). Nous avons donc mené une étude prospective, non randomisée, exploratoire visant à évaluer l’efficacité et la sécurité d’un protocole de DES par TCZ seul pour améliorer l’accès à la greffe rénale de sujets hyperimmunisés. Quatorze patients ont ainsi été traités par tocilizumab (8mg/kg tous les mois, pendant au moins 6 mois). Le critère de jugement principal était l’évolution de MFI (mean fluorescent intensity) de l’anticorps anti-HLA immunodominant entre le début et la fin du traitement. Nous avons observé une baisse de la MFI de l’anticorps immunodominant en classe I (7780 vs 10548 ; p = 0.00085) et en classe II (6267 vs 7191 ; p = 0.019). De plus, il existait une diminution de la moyenne de MFI de tous les anticorps anti-HLA (ayant une MFI initiale > 2000) en classe I (7102 vs 7999 ; p = 0.012), ainsi que du nombre d’anticorps anti-HLA avec une MFI ≥ 10 000 en classe I (14 vs 18 ; p = 0.0059) et en classe II (13 vs 19 ; p = 0.021). Enfin, le profil de sécurité était favorable avec un seul évènement indésirable grave (spondylodiscite). Toutefois, s’il était statistiquement significatif, l’effet du TCZ seul n’était pas cliniquement pertinent car plus de la moitié des patients gardaient au moins un anticorps anti-HLA avec une MFI ≥ 10 000, et plus de 80% d’entre eux voyaient la MFI de leur anticorps immunodominant rester supérieure à 3000. Ainsi, seulement un patient (7%) a pu être greffé sans autre thérapie de DES. En revanche, onze patients (79%) ont ensuite bénéficié d’un protocole standard de DES et huit d’entre eux ont pu être greffés. Notre étude suggère donc que le TCZ en monothérapie n’est pas suffisant pour améliorer l’accès à la greffe des sujets hyperimmunisés. Sa place pourrait se trouver en association avec le protocole standard, afin d’en améliorer l’efficacité à court terme (diminution de l’immunisation et obtention d’un greffon compatible) mais aussi – et surtout – l’efficacité à long terme (diminution du rebond des anticorps anti-HLA, du risque de rejet humoral). Cette dernière hypothèse, qu’il serait pertinent de tester dans une étude complémentaire, est soutenue par l’étude des phénotypes lymphocytaires sous TCZ montrant un blocage de la maturation de la lignée B.
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