Influence of different weight descriptors on the predictive capabilities of pharmacokinetic models used for dosage adjustment: comparison of an obese versus non-obese population
Influence des différents descripteurs de poids sur les capacités prédictives des modèles pharmacocinétiques utilisés en adaptation de posologie comparaison d’une population obèse versus non obèse
Abstract
Obesity, whose rapid progression constitutes a major public health issue on a global scale, has seen its prevalence double over the past 20 years. In addition to being a risk factor for many chronic diseases, overweight and obesity lead to significant physiological changes that can affect the pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of drugs.Several research teams have demonstrated that the use of fixed doses carries risks of underdosing and therapeutic inefficacy. Conversely, it has been shown that adjusting doses to patients' total weight can also lead to suboptimal care, including the risk of overdosing, resulting in an increase in adverse effects. These teams' studies show that there is a complex relationship between drug clearance and body mass. The work of McLeay et al. (2012) demonstrated that the relationship between body mass and drug clearance is log-linear. They also showed that body mass metrics such as lean body mass or body surface area capture these variations better than total body weight.The use of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) allows the measurement of drug concentrations in the blood or other biological fluids. In clinical practice, it is also possible to combine TDM with the use of mathematical models that integrate additional information such as kidney function, body mass, or the patient’s sex to optimize and individualize treatments. This practice, called MIPD (Model-Informed Precision Dosing), has shown superior performance to TDM in antibiotic therapy and helps reduce adverse effects and costs in critically ill patients. However, no study has evaluated the influence of different body mass metrics on the predictive capabilities of these models.This retrospective observational study was conducted to evaluate the influence of body mass markers on the predictive performance of pharmacokinetic models. Using a non-parametric approach-based software (BestDose®), we estimated the concentrations of daptomycin, levofloxacin, vancomycin, and ciprofloxacin. The concentrations were estimated using the following body mass metrics: total body weight (TBW), ideal body weight (IBW), and fat-free mass (FFM). The estimated concentrations were compared with the observed drug concentrations. Predictive capabilities were analyzed for each molecule, body metric, and based on their BMI (BMI > 30 kg/m²).The study results show that FFM was the best indicator for predicting drug concentrations across all molecules and body types. Predictions improved by approximately 5.84% between total weight and fat-free mass. A more detailed analysis revealed varied results depending on the drugs studied. For example, for vancomycin, total body weight provided better results. Generally, obesity impairs the accuracy of predictions in most cases. However, FFM remains the most reliable body marker for predicting observed concentrations, highlighting the importance of individualizing treatments and exploring other promising markers. Among these, models incorporating allometric exponents are particularly interesting as they account for non-linear relationships between physiological parameters and individual patient characteristics.In conclusion, this study demonstrates the utility of FFM for adjusting drug doses in obese patients. However, the weight markers used here are not exhaustive, and other parameters must be considered to improve the accuracy of pharmacokinetic models. Further research is needed to extend these results to other drugs, particularly those that are extensively metabolized, which were not studied here.
L’obésité, dont la progression rapide constitue un enjeu majeur de santé publique à l’échelle mondiale, a vu sa prévalence doubler au cours des 20 dernières années. En plus de représenter un facteur de risque pour de nombreuses maladies chroniques, le surpoids et l’obésité entraînent des modifications physiologiques significatives pouvant affecter la pharmacocinétique (PK) et la pharmacodynamie (PD) des médicaments. Plusieurs équipes ont démontré que l’utilisation de doses fixes présentait des risques de sous dosage et d’inefficacité thérapeutique. Au contraire, il a été démontré que l’adaptation au poids total des patients pouvait aussi mener à des prises en charges sous optimales avec notamment des risques de surdosages, engendrant une augmentation des effets indésirables. Les travaux de ces équipes montrent qu’il existe une relation complexe entre clairance des médicaments et masse corporelle. Les travaux de McLeay et al. (2012), ont permis de montrer que la relation entre la masse corporelle et la clairance des médicaments était log-linéaire. Ils ont aussi démontré que des métriques de masses corporelles telles la masse maigre ou la surface corporelle permettait de mieux capturer ces variations comparativement au poids total. L’utilisation du suivi thérapeutique pharmacologique (STP) permet de mesurer les concentrations de médicaments dans le sang ou d’autres fluides biologiques. En pratique clinique, il est également possible de combiner le STP avec l’utilisation de modèles mathématiques qui permettent d’intégrer des informations supplémentaires telles que la fonction rénale, la masse corporelle ou encore le sexe du patient dans le but d’optimiser et individualiser les traitements. Cette pratique, dénommée MIPD (Modélisation et Individualisation des Posologies) a démontré des performances supérieures au STP en antibiothérapie et permet de diminuer les effets indésirables et les coûts chez les patients de réanimation. Néanmoins, aucune étude n’a évalué l’influence des différentes métriques de masse corporelle sur les capacités prédictives de ces modèles. Cette étude rétrospective observationnelle a été menée afin d’évaluer l’influence des marqueurs de masse corporelle sur les performances prédictives des modèles pharmacocinétiques. En utilisant un logiciel basé sur une approche non paramétrique (BestDose®), nous avons estimé les concentrations de daptomycine, lévofloxacine, vancomycine et ciprofloxacine. Les concentrations ont été estimées en utilisant les métriques de masse corporelle suivantes : le poids total (TBW), le poids idéal (IBW) et la masse maigre (FFM). Les concentrations estimées ont été comparées aux concentrations médicamenteuses observées. Les capacités prédictives ont été analysés pour chaque molécule, métrique corporelle et selon leur IMC (IMC > 30 kg/m²). Les résultats de l’étude montrent que la FFM s’est avérée être le meilleur indicateur pour prédire les concentrations médicamenteuses, toutes molécules et toutes corpulences confondues. Les prédictions sont améliorées d’environ 5.84% entre le poids total et la masse maigre. L’analyse plus détaillée a révélé des résultats variés selon les médicaments étudiés. Par exemple, pour la vancomycine, le poids total présentait de meilleurs résultats. De manière générale, l’obésité altère la précision des prédictions dans la plupart des cas. Toutefois, la FFM reste le marqueur corporel le plus fiable pour prédire les concentrations observées. Cela souligne l’importance d’individualiser les traitements et d’explorer d’autres marqueurs prometteurs. Parmi ces derniers, les modèles incorporant des exposants allométriques sont particulièrement intéressants, car ils tiennent compte des relations non linéaires entre les paramètres physiologiques et les caractéristiques individuelles des patients. En conclusion, cette étude démontre l’utilité de la FFM pour l’ajustement des doses médicamenteuses chez les patients obèses. Toutefois, les marqueurs de poids utilisés ici ne sont pas exhaustifs et d’autres paramètres doivent être pris en compte pour améliorer la précision des modèles pharmacocinétiques. De plus amples recherches sont nécessaires pour étendre ces résultats à d’autres médicaments, notamment ceux qui sont largement métabolisés, qui ne sont pas étudiés ici.
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