Muted BRAF melanoma resistant to targeted therapy: study of serum IGF-1 levels as a prognostic marker of tratment resistance and report of a case of major response to anti-PARP treatment - UFR de Médecine Accéder directement au contenu
Mémoire D'étudiant Année : 2022

Muted BRAF melanoma resistant to targeted therapy: study of serum IGF-1 levels as a prognostic marker of tratment resistance and report of a case of major response to anti-PARP treatment

Mélanome muté BRAF résistant à la thérapie ciblée : étude des taux sériques d’IGF-1 comme marqueur de l’échappement au traitement et rapport d’un cas de réponse majeure au traitement par anti-PARP

Théo Marguet
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 1339564

Résumé

Introduction : le mélanome est un cancer cutané rare mais responsable à lui seul de 80% des décès par cancer cutanés. Depuis 2011, plusieurs progrès thérapeutiques ont été réalisés, notamment l’utilisation d’immunothérapie, de thérapies ciblées anti-BRAF anti-MEK ou des traitements adjuvants. Malgré cela, des progrès restent à réaliser afin de mieux identifier les patients à risque de développer un mélanome agressif ou une récidive (une découverte précoce d’un échappement au traitement, notamment à la thérapie ciblée permettrait de donner toutes les chances au nouveau traitement de fonctionner), ou de mieux comprendre les mécanismes de résistance aux traitements pour trouver des alternatives thérapeutiques.L’insulin growth factor-1 (IGF-1) est un facteur de croissance entraînant l’activation de cascades de signalisation impliquées dans la prolifération et la survie cellulaire. Des recherches ont montré que les cellules du mélanome et le microenvironnement tumoral produisent de l’IGF-1 qui, par un mécanisme autocrine ou allocrine entraîne une prolifération du mélanome et pourrait être un des mécanismes d’échappement à la thérapie ciblée anti BRAF anti-MEK. PARP est une enzyme nécessaire à la réparation des cassures simples brins de l’ADN et est déjà une cible thérapeutique dans certains cancers (ovaire). Dans un premier article, nous essayerons de mettre en évidence un lien entre le taux d’IGF-1 sérique initial et le stade initial du mélanome. Nous analyserons également l’évolution du taux d’IGF-1 chez les patients traités par thérapie ciblée pour voir s’il pourrait être un marqueur d’échappement au traitement. Dans un second article, nous rapporterons le cas d’une patiente atteinte d’un mélanome métastatique, devenue résistante à la thérapie ciblée anti-BRAF anti-MEK et ayant bien répondu à l’association anti-BRAF, anti-MEK et anti PARP. Méthodologie : Dosage du taux d’IGF-1 sérique chez 205 patients au cours de la prise en charge initiale pour un mélanome dans le service de dermatologie au CHU de Grenoble. Nous avons ensuite comparé ces taux en fonction de différents sous-groupes (Breslow, stade, progression future…). Nous avons également dosé l’IGF-1 sérique avant l’introduction d’une thérapie ciblée anti-BRAF anti-MEK puis à chaque bilan de réévaluation paraclinique trimestriel chez tous les patients mélanomes (29 patients) traités en dermatologie au CHU de Grenoble par cette association. Nous avons ensuite observé l’évolution de ces données au cours du temps en fonction de la réponse au traitement (test Kruskall Wallis et ANOVA). Résultats : Pour la première partie de l’étude, Il n'est pas trouvé de différences significatives entre les valeurs d’IGF-1 stratifiés en fonction du statut BRAF, du stade au diagnostique, de l’indice de Breslow, du résultat du ganglion sentinelle ou de la progression future. En revanche, le taux d’IGF-1 augmente significativement durant les 3 mois précédents l’échappement au traitement (en moyenne +28%). Il existe également une différence significative entre les valeurs d’IGF-1 normalisés 3, 6 et 9 mois avant la progression chez les patients progresseur par rapport aux mêmes valeurs 3, 6 et 9 mois avant le dernier dosage chez les patients répondeurs. L’association anti-PARP avec la thérapie ciblée anti-BRAF et anti-MEK a permis une survie sans progression de 11 mois dans un excellent état général, sans toxicité, avec une amélioration rapide de l’état général dès l'introduction du traitement. Conclusion : L’IGF-1 n'est pas un bon marqueur pronostique du mélanome au stade initial, probablement du fait d’une forte variabilité inter individuelle. En revanche, l’étude de son évolution chez les patients traités par thérapie ciblée anti-BRAF anti-MEK permettrait de diagnostiquer précocement une résistance au traitement, ou en tout cas d’alerter le clinicien sur un risque élevé de progression. Cette observation montre que l’IGF-1 semble avoir un rôle important dans l’échappement à la thérapie ciblée et pourrait donc être une piste thérapeutique intéressante à explorer. De plus, l’association anti-PARP à la thérapie ciblée traditionnelle anti-BRAF anti-MEK a permis chez notre patiente devenue résistante à de multiples lignes thérapeutiques un gain de survie non négligeable dans un excellent état général et avec une très bonne tolérance. Des études interventionnelles pourraient donc être envisagées avec l’association de cet anti-PARP aux traitements conventionnels (thérapie ciblée, immuthérapie).
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dumas-04409902 , version 1 (22-01-2024)

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Citer

Théo Marguet. Muted BRAF melanoma resistant to targeted therapy: study of serum IGF-1 levels as a prognostic marker of tratment resistance and report of a case of major response to anti-PARP treatment. Human health and pathology. 2022. ⟨dumas-04409902⟩
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