Impact of genetic and environmental factors on the onset of type 1 diabetes
Impact des facteurs génétiques et environnementaux sur le déclenchement du diabète de type 1
Résumé
Type 1 diabetes (T1DM) is a chronic disease characterized by progressive destruction of the β cells of the islets of the pancreas. The incidence of T1DM is constantly increasing worldwide (3% per year), with a growing increase in toddlers (less than 5 years old at diagnosis). This increasingly early onset, linked on the one hand to genetic factors, and on the other hand to environmental factors, suggests that the latter, which are currently not well identified, have evolved to have a greater impact on the onset of insulin-dependent diabetes. The identification of Major Histocompatibility Complex (MHC) markers of genetic predisposition to the development of T1DM has been a major advance in the understanding of this complex disease. However, not everyone who has the genetic markers for predisposition will develop the disease. Based on this assumption, environmental factors serving as "triggers" of the autoimmune process have been suggested. The objective of this work is to determine the genetic factors involved in the triggering of T1DM on the one hand and to take stock of the numerous environmental hypotheses on the other hand. Screening of the human genome has identified eighteen different genomic regions involved in the predisposition to T1DM, labelled from IDDM1 to IDDM18. IDDM1, the MHC gene locus, IDDM2, the INS insulin gene locus, and IDDM 12, the CTLA4 gene locus, are the main candidates for the development of T1DM. The analysis of the different IDDMs suggests that the susceptibility of diabetes is related to the joint effect of different MHC genes and other non-MHC genes with action at the thymus level or directly at the β-cell level. At the environmental level, the joint effect of several factors also seems to be at the origin of the triggering of T1DM. Among them, an infection by certain viruses, particularly the Coxsackie virus, seems to be a serious hypothesis given the evidence found in the literature. The hygienic hypothesis states that a decrease in the number of infections and infestations during early childhood and a less diverse symbiotic intestinal flora lead the immune system towards autoimmunity. This is the hypothesis that would partly explain the reason for the increased incidence in toddlers. Determining the exact impact of environmental factors influencing the risk of type 1 diabetes and a better understanding of the mechanisms involved remains paramount in the potential implications for prevention.
Le diabète de type 1 (DT1) est une pathologie chronique caractérisé par une destruction progressive des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas. Le DT1 connaît une incidence mondiale en constante augmentation (3% par an), avec un accroissement grandissant chez les tout-petits (moins de 5 ans lors du diagnostic). Cette apparition de plus en plus précoce, liée d’une part à des facteurs génétiques, et d’autres part à des facteurs environnementaux, suggère que ces derniers, qui ne sont actuellement pas bien identifiés, ont évolués de sorte à avoir un impact plus important sur le déclenchement du diabète insulino-dépendant. La mise en évidence de marqueurs du Complexe Majeur d’Histocompatibilité (CMH) de prédisposition génétique à l’apparition du DT1 a été un progrès capital dans la compréhension de cette pathologie complexe. Pourtant, toute personne présentant les marqueurs génétiques de prédisposition ne développera pas forcément la maladie. A partir de ce postulat, des facteurs environnementaux servant de « déclencheur » du processus auto-immunitaire ont été évoqués. L’objectif de ce travail est de déterminer les facteurs génétiques impliqués dans le déclenchement du DT1 d’une part et de faire un état des lieux des nombreuses hypothèses environnementales d’autre part. Le screening du génome humain a permis d’identifier dix-huit régions génomiques différentes participant à la prédisposition au DT1 étiquetés de IDDM1 à IDDM18. L’IDDM1, locus du gène du CMH, l’IDDM2 locus du gène de l’insuline INS et l’IDDM 12, locus du gène CTLA4 sont les principaux candidats dans le développement du DT1. L’analyse des différents IDDM suggère que la susceptibilité du diabète est liée à l’effet conjoint de différents gènes du CMH et d’autres gènes non CMH ayant une action au niveau du thymus ou directement au niveau des cellules β. Au niveau environnemental, l’effet conjoint de plusieurs facteurs semble également être à l’origine du déclenchement du DT1. Parmi eux, une infection par certains virus, particulièrement le virus Coxsackie, paraît être une hypothèse sérieuse vu les preuves recensés dans la littérature. L’hypothèse hygiéniste, stipule qu’une baisse du nombre d'infections et d'infestations durant la petite enfance et qu’une flore intestinale symbiotique moins diversifiée conduisent le système immunitaire vers l'auto-immunité. Il s’agit de l’hypothèse qui expliquerait en partie la raison de la hausse de l’incidence chez les tous petits. La détermination exacte de l’impact des facteurs environnementaux influençant le risque de diabète de type 1 et une meilleure compréhension des mécanismes mis en jeu reste primordiale dans le cadre des implications potentielles pour la prévention.
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