Potentiel immuno-thérapeutique des pDCs dans l'hépatite B chronique
Résumé
The immune control of HBV infection is essential for viral clearance. Restoring functional anti‐HBV immunity is therefore a promising immunotherapeutic approach. Plasmacytoid dendritic cells (pDC) play a crucial role in anti‐viral immunity due to their ability to capture and process viral antigens and induce immune responses. We therefore investigated for the first time the potential of pDCs in triggering anti‐viral immunity against HBV. We used a pDC line loaded with HLA‐A*0201-restricted peptides derived from HBc/HBs antigens to amplify specific T cells ex-vivo from chronic HBV patients and established an Hepato-HuPBL humanized mouse model to address the therapeutic potential of the strategy. Stimulation of PBMC or liver-infiltrated lymphocytes from HLA‐A*0201+ chronic HBV patients by the HBc peptide-loaded pDC line elicited HBV-specific CD8 T cells in 45.8% of cases. The specific T cells of the "responder" group were able to express CD107 upon restimulation and lyse infected hepatocytes in-vitro. The "non-responder" group of patients was characterised by the presence of HBeAg or higher level of regulatory T cells. The therapeutic efficacy of the pDC-vaccine was evaluated in immunodeficient NOD-SCID2m-/- mice reconstituted with HBV patients' PBMC and xenotransplanted with human HBV-infected hepatocytes. Vaccination of Hepato‐HuPBL mice with the HBc/HBs peptide‐loaded pDC line elicited HBV-specific T cells in-vivo able to specifically lyse infected hepatocytes. pDCs can elicit functional virus-specific T cells in-vitro and in-vivo. This new cell-based immunotherapeutic strategy could restore functional anti‐viral immunity and clear the virus in chronic HBV patients.
La réponse immune lors d'une infection par le VHB est essentielle pour éliminer le virus. La restauration d'une immunité anti-VHB représente une approche d'immunothérapie intéressante. Les pDCs jouent un rôle crucial dans l'immunité antivirale de part leur habilité à présenter les antigènes viraux. C'est pourquoi nous avons pour la première fois évalué le potentiel des pDCs à restaurer l'immunité anti-VHB. Nous avons utilisé une lignée de pDCs chargée avec des peptides HLA-A*0201 restreints dérivés des antigènes HBc et HBs afin d'amplifier des lymphocytes T spécifiques ex vivo issus de patients atteints d'hépatite B. Nous avons ensuite établi un modèle de souris humanisées (Hepato-HuPBL) afin d'évaluer le potentiel thérapeutique de la stratégie. La stimulation de PBMC ou de LIL issus de patients par la lignée de pDC chargée avec le peptide HBc a pu amplifier une réponse dans 45,8% des cas. Les lymphocytes T CD8 amplifiés étaient capables d'exprimer CD107 après restimulation et de lyser des hépatocytes infectés in vitro. Le groupe de non répondeurs était caractérisé par la présence d'Ag HBe et un plus fort niveau de lymphocytes T régulateurs. La vaccination de ces souris avec la lignée de pDC chargée avec les peptides HBc et HBs a permis l'amplification de lymphocytes T CD8 spécifiques du VHB capables de lyser spécifiquement les hépatocytes infectés in vivo. En conclusion, la lignée de pDC est capable d'amplifier des lymphocytes T CD8 spécifiques et fonctionnels du VHB in vitro et in vivo. Cette nouvelle stratégie d'immunothérapie pourrait donc restaurer une immunité antivirale et permettre l'élimination du virus chez les patients atteints d'hépatite B chronique.
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