Immunothérapie anti-tumorale active par vecteur bactérien vivant attenué : mise au point de l'approche vaccinale "killed but metabolically active"
Résumé
Recently, active immunotherapy (vaccine) was successfully used as a secondary treatment of hormone-independent prostate cancer on human (sipuleucel-T, Provenge®). Development of specific cellular immunity needs, in a first hand, antigen transfer in an antigen presenting cell (APC). In another hand, activation of APC is a necessary step to generate a T-cytotoxic response. TheREx laboratory has developed an innovative and effective approach to subcutaneously inject the antigen directly into APC with a live-attenuated bacterial vector. We observed a production of specific CD8+ T lymphocytes against tumor-antigen, in response to this treatment.People affected by cancer are frequently vulnerable. Thus, it seems complicated to use a live-attenuated bacterial vector. We have developed a new bacterial-vector, called KBMA vaccine (Killed But Metabolically Active), based on the same antigen injection mechanism through the type III secretion system of Pseudomonas aeruginosa. This new concept gives KBMA bacteria able to produce antigen and to transfer it into APC without the ability to replicate into the host. Therefore, the secondary effects of such treatment are reduced. This work demonstrates the efficiency of this new bacterial vector for cancer immunotherapy.
Récemment, la preuve de concept de l'immunothérapie active (vaccin) a été effectuée chez l'homme en traitement des cancers de la prostate métastatiques résistants à l'hormonothérapie (sipuleucel-T, Provenge®). Le développement d'une immunité cellulaire spécifique nécessite conjointement, d'une part, le transfert d'un antigène protéique dans une cellule présentatrice d'antigène et, d'autre part, son activation pour générer une réponse T cytotoxique. Le laboratoire TheREx a développé une approche innovante et hautement efficace en injectant directement par voie sous-cutanée, à l'aide d'une bactérie vaccin, l'antigène vaccinal dans les cellules présentatrices d'antigène in situ afin de générer des lymphocytes T cytotoxiques anti-tumoraux. Les personnes atteintes de cancers sont fréquemment fragilisées par leur traitement, ce qui rend délicat l'utilisation d'un vecteur bactérien vivant atténué. Nous avons donc mis au point une nouvelle souche de bactéries dit "tués mais métaboliquement actifs" reposant sur le même principe d'injection de l'antigène vaccinal, via le système de sécrétion de type III (SSTT) de Pseudomonas aeruginosa. Ce concept récent dit "vaccin KBMA" (Killed But Metabollically Active microbes) permet d'obtenir des bactéries "semi-vivantes", capables de produire la protéine antigénique et de la vectoriser mais incapables de se répliquer chez l'hôte, donc d'une utilisation à niveau de risque le plus bas. Nous avons pu démontrer au cours de ce travail que ce nouveau vecteur était capable d'engendrer in vivo une réponse immune spécifique vis-à-vis d'un antigène, en faisant un bon candidat pour l'immunothérapie antitumorale.
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