Investigation de la relation structure activité de l'acide flufénamique et de ses dérivés en tant qu'activateurs du canal TRESK humain - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2014

Investigation de la relation structure activité de l'acide flufénamique et de ses dérivés en tant qu'activateurs du canal TRESK humain

Abstract

TRESK (Twik Related Spinal cord K+ channel) is a member of the Twin Pore Domain K+ channel (K2P) family responsible for regulating neuronal excitability in dorsal root ganglion (DRG) and Trigeminal Neurons (TG), peripheral neurons involved in pain transmission. As channel opening causes an outward K+ current responsible for cell hyperpolarisation, TRESK represents a new interesting target for pain treatment. However, as no crystal structure exists for this K2P, the mechanisms involved in the opening effect of some ligands are still poorly understood, making the conception of new potent selective openers challenging. In this work we propose a Structure Activity Relationship (SAR) of the known TRESK opener Flufenamic acid (FFA) and some derivatives, investigating the biological effects of chemical modifications and using a human-TRESK (hTRESK) homology model to support the biological results. A plausible binding mode resulted from this study for the tested openers, providing the first predictive view of a hTRESK opener binding site.
TRESK (Twik Related Spinal cord K+ channel) est un membre de la famille des canaux potassiques à deux domaines P (K2P) responsable de la régulation de l'excitabilité neuronale dans les ganglions de la racine dorsale (DRG) et le nerf trijumeau (TG), deux structures nerveuses périphériques impliquées dans la transmission de la douleur. Son ouverture entraîne une sortie massive d'ions K+ qui résulte en l'hyperpolarisation des cellules nerveuses de ces deux structures, faisant de TRESK une nouvelle cible intéressante dans le traitement de la douleur. Cependant, la structure tridimensionnelle de cette protéine n'étant pas élucidée à ce jour, les mécanismes impliqués dans l'effet ouvreur de certains ligands restent mal compris, rendant difficile la conception rationnelle de nouveaux composés ouvreurs. Ce travail propose d'étudier la relation structure activité de l'acide flufénamique (FFA), un ligand ouvreur de TRESK, et de ses dérivés. Dans ce but, l'impact de diverses modifications structurales sur l'effet biologique de ce ligand fut évalué, et un modèle structural tridimensionnel du canal TRESK humain créé par homologie fut utilisé en support des résultats biologiques obtenus. La combinaison des données biologiques et de modélisation moléculaire a permis de révéler la première vue prédictive plausible d'un site actif impliqué dans l'effet ouvreur de TRESK.
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Dates and versions

dumas-00929833 , version 1 (14-01-2014)

Identifiers

Cite

Aymeric Monteillier. Investigation de la relation structure activité de l'acide flufénamique et de ses dérivés en tant qu'activateurs du canal TRESK humain. Sciences pharmaceutiques. 2014. ⟨dumas-00929833⟩
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