Pharmacokinetic study of pazopanib in combination with cisplatin in a phase I study
Étude de la pharmacocinétique du pazopanib en association avec le cisplatine à partir de données issues d'un essai de phase I
Résumé
Aim. A phase I study combining daily oral pazopanib and cisplatin (given iv every three weeks) was performed in order to determine the maximum tolerated dose of the two drugs in combination. Pharmacokinetic interactions between the two drugs were evaluated. Methods. Plasma pazopanib and ultrafiltrable cisplatin concentrations were obtained in 35 patients treated according to four levels of dose corresponding to 200, 400 or 600 mg daily dose of pazopanib, and 60 or 75 mg/m² of cisplatin. Data were analyzed using the NONMEM program. Results. Maximum Tolerated Dose corresponded to 400 mg of pazopanib and 75 mg/m² of cisplatin. Mean (CV% for interindividual variability) cisplatin clearance was 13.6 L/h (27.4%) and not influenced by pazopanib. However, pazopanib pharmacokinetics were significantly modified by cisplatin treatment. Mean (CV%) of oral pazopanib clearance was 0.66 L/h (55%) at Day -1 (before cisplatin administration) and 24.8% lower at Day 1 (day of cisplatin administration), and 32.9% lower at Day 2 (after cisplatin administration). The interaction is likely due to competitive inhibition of pazopanib metabolism and efflux by aprepitant that was systematically combined to cisplatin. The plasma pazopanib exposures observed at Day -1 after administration of 400 mg were similar to those observed at the recommended dose of pazopanib in monochemotherapy (800mg) during the first-in-man phase 1. Conclusion. The pazopanib overexposure observed likely contributed to the poor tolerance.
But. Cette étude de phase I associant le pazopanib administré par voie orale, au cisplatine administré par voie intraveineuse une fois toutes les trois semaines, a été initiée dans la perspective de déterminer la dose maximale tolérée de ces deux médicaments anticancéreux en association. L’objectif secondaire de cette étude est d’étudier l’interaction pharmacocinétique potentielle ainsi que le profil de tolérance de cette association. Méthodes. Des concentrations plasmatiques de pazopanib et de platine ultrafiltrables ont été récoltées sur 35 patients, traités sur 4 paliers de doses de 200, 400 et 600 mg de pazopanib, associé à 60 ou 75 mg/m² de cisplatine. L’analyse de données pharmacocinétiques a été effectué à l’aide du logiciel NONMEM. Résultats. La dose maximale tolérée déterminée correspond à 400 mg de pazopanib associé à 75 mg/m² de cisplatine. La clairance moyenne (CV% pour la variabilité interindividuelle) du cisplatine est de 13.6 L/h (27.4%), elle n’est pas influencée par la prise concomitante de pazopanib. La pharmacocinétique du pazopanib, en revanche, est significativement modifiée en présence de cisplatine. La clairance moyenne (CV%) de pazopanib est de 0.66 L/h (55%) au Jour-1 (avant l’administration de cisplatine), 24.8% plus faible au Jour 1 (le jour de l’administration de cisplatine), et 32.9% plus faible au Jour 2 (un jour après l’administration de cisplatine). L’interaction pharmacocinétique observée s’explique par l’inhibition compétitive du métabolisme et de l’efflux du pazopanib par l’aprépitant, médicament antiémétique administré de manière systématique avec le cisplatine. L’exposition plasmatique du pazopanib au Jour-1 observée après administration d’une dose de 400 mg est comparable à celle observée lors de l’étude de phase I du pazopanib en monothérapie à la dose recommandée de 800 mg. Conclusion. L’exposition plasmatique au pazopanib plus élevée qu’attendue explique très certainement la mauvaise tolérance observée au cours de cette étude de phase I.
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