Clinical and genetic aspects of Autism Spectrum Disorder: Multiplex families and Neuroligin Mutations
Aspects cliniques et génétiques des Troubles du Spectre Autistique : familles multiplexes et anomalies des Neuroligines
Résumé
Autism Spectrum Disorder is a neurodeveloppemental disease with an estimated prevalence of 1% and an unequal sexratio (1 girl for 4 boys in typical autism). Patients exhibit social communication difficulties, restrictive interests, stereotyped behaviors and sometimes langage delay. ASD is known as the most heritable psychiatric disease (56 to 95%), in favor of genetic aetiologies. Family studies where several individuals have ASD (multiplex families(MPX)) aim to establish genotype-phenotype correlation in a cohort. A study including 49 ASD patients and 88 related (from 17 MPX families included in PA- RIS international cohort [Paris Autism Research International Sibpairs]) shows an important overexpression of psychiatric comorbidities in ASD patients and in related people compared to prevalence in the general population (73.7%, 70% and 18.6% respectively) (p-value=2.3e- 13). A similar rate of de novo exonic events in ASD patients and in siblings is found (1.68 vs 1.07 respectively). “Multiple hit model” describes phenotypic translation of additive de novo and inherited deleterious variants within a same individual. A meta-analysis of the neuroligin genes family (NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X, NLGN4Y) in ASD is used to compare the phenotype-genotype link and to compare these results with patients with NLGN4Y deletions and duplications in a cohort of 212 ASD boys. Deeper knowledge in pathophysiological mecha- nisms using multiplex family studies will allow in the future to find new cand! idate genes, to develop pharmacogenetic approaches specific of a ASD patient genetic abnormalities.
Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) représentent un ensemble de troubles neurodéveloppementaux affectant environ 1% de la population générale, avec un sexe-ratio déséquilibré d’une fille pour 4 garçons dans les cas d’autisme typique. Les patients montrent des difficultés de communication sociale (verbale et non-verbale), des intérêts restreints, des comportements stéréotypés et parfois des troubles du langage. Les TSA sont à ce jour considérés comme la pathologie psychiatrique la plus héritable (de 56 à 95%), en faveur d’une origine génétique à ces troubles. L’étude de familles où plusieurs individus sont atteints de TSA (familles multiplexes (MPX)) vise à établir une corrélation génotype-phénotype au sein d’une cohorte. L’étude de 49 patients avec TSA et de leurs 88 apparentés issus de 17 familles multiplexes recrutées dans la cohorte internationale PARIS (Paris Autism Research International Sibpairs) montre au plan clinique une importante sur-représentation des comorbidités psychiatriques tant chez les patients que chez les apparentés en comparaison avec les données en population générale (respectivement 73,7%, 70% et 18,6%) (p-value=2,3e-13), ainsi au plan génétique un taux similaire variants de novo exoniques chez les patients et les apparentés (1,68 contre 1,07 respectivement). Le "multiple hit model" décrit la traduction phénotypique de l’addition de l’effet délétère de variants de novo et hérités chez un même individu. Une méta-analyse des gènes de la famille des Neuroligines (NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X, NLGN4Y) dans les TSA vise à évaluer la corrélation génotype-phénotype et ensuite à comparer ces résultats avec les phénotypes de patients pré! sentant des délétions et duplications de NLGN4Y issus d’une cohorte de 212 garçons atteints de TSA. La connaissance plus approfondie de ces mécanismes physiopathologiques à travers l’étude des familles MPX permettra à l’avenir de trouver de nouveaux gènes candidats, de développer des approches pharmacogénétiques spécifiques des anomalies génétiques de chaque patient atteint de TSA.
Loading...