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Master Thesis

Implication de DOK2 dans la prolifération et la génération de cellules myéloïdes suppressives au cours de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC)

Résumé : La leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) est une hémopathie maligne clonale de la cellule souche hématopoïétique (CSH). C’est le plus fréquent des syndromes myélodysplasiques/néoplasmes myéloprolifératifs (SMD/NMP). Elle est définie essentiellement par une monocytose persistante >1 Giga/L. On a observé la présence, dans le sang de patients atteints de LMMC, de cellules myéloïdes suppressives (MDSC) appartenant au clone leucémique. Ces MDSC sont de type granulocytaire et exercent une activité immunosuppressive vis-à-vis des lymphocytes T. Dans les modèles murins doublement invalidés pour Dok1 et Dok2, on note une accumulation avec l’âge dans le sang et la rate de cellules myéloïdes Ly6G+, apparentées à des MDSC. De même, on observe une diminution de l’expression du gène DOK2 dans les cellules CD34+ de certains patients atteints de LMMC, due à une hyperméthylation du promoteur de ce gène. L’expression de DOK1 est normale chez ces patients. Hypothèse : La diminution de l’expression de DOK2 dans les CSH a un impact sur la prolifération et la différenciation granulomonocytaire. Cette diminution d’expression contribue à la génération de MDSC. Chez les patients atteints de LMMC, la diminution de l’expression de DOK2 pourrait contribuer à une forme proliférative de la maladie et favoriserait l’accumulation de MDSC. Matériels et méthodes : Des infections cellulaires ont été réalisées pour étudier la différenciation granulomonocytaire de CD34+ sous exprimant DOK2. 80 patients atteints de LMMC ont été inclus dans notre étude, et le niveau d’expression du gène DOK2, la NFS et le taux de MDSC en cytométrie de flux ont été recueillis. Résultats : En culture cellulaire, la sous expression de DOK2 stimule la prolifération des cellules CD34+ humaines et induit un biais de différenciation au profit de la lignée granulocytaire. Dans notre cohorte de 80 patients atteints de LMMC, deux groupes de patients se distinguent en fonction de l’expression de DOK2 : le groupe 1 (n= 47) sous exprimant ce gène, et le groupe 2 (n=33) l’exprimant normalement. La sous expression de DOK2 chez les patients du groupe1 est associée à une forme proliférative de la LMMC, avec un taux de leucocytes à 19.8 Giga/L contre 12.2 Giga/L pour le groupe2 (p=0.009), un taux de PNN à 10.9 Giga/L contre 5.6 Giga/L (p=0.009), et un taux de monocytes à 4.9 Giga/L contre 2.6 Giga/L (p=0.03). L’analyse en cytométrie de flux a mis en évidence un taux de MDSC statistiquement plus élevé chez les patients du groupe1 par rapport aux patients du groupe2 (26.6% et 9.2%, respectivement, p=0.017). Il n’existe pas de différence entre les deux groupes du taux d’hémoglobine, de plaquettes ou de lymphocytes (p=0.642, p=0.08 et p=0.499, respectivement). Il n’y a pas de différence en termes de survie globale ou de survie sans progression entre les 2 groupes, (p=0.818 et p=0.738, respectivement). Il existe par contre une différence de survie entre les patients présentant plus de 20% de MDSC par rapport à ceux qui en possèdent moins de 20% (p=0.038). Conclusion : La diminution de l’expression de DOK2, d’origine épigénétique, entraine une forme proliférative de LMMC avec accumulation de MDSC, ce qui en fait une forme de mauvais pronostic. Les patients concernés pourraient être de bons candidats au traitement par agent hypométhylant, comme l’azacytidine, qui pourraient restaurer l’expression du gène et ainsi réduire l’agressivité de la maladie.
Document type :
Master Thesis
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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01225658
Contributor : Bibliothèque Santé <>
Submitted on : Friday, November 6, 2015 - 2:52:30 PM
Last modification on : Monday, December 2, 2019 - 10:24:01 AM
Long-term archiving on: : Monday, February 8, 2016 - 12:58:25 PM

Identifiers

  • HAL Id : dumas-01225658, version 1

Citation

Aurélie Labois-Levavasseur. Implication de DOK2 dans la prolifération et la génération de cellules myéloïdes suppressives au cours de la leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Médecine humaine et pathologie. 2015. ⟨dumas-01225658⟩

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