Évaluation de l'activité anticancéreuse d’un nouveau dérivé pyrrolo-pyrimidine (PP-13) ciblant les microtubules dans les cancers broncho-pulmonaires non-à-petites cellules résistants

Résumé : Les cancers broncho-pulmonaires non-à-petites cellules (CBNPC) représentent 85 % des cancers bronchiques et sont associés à un pronostic médiocre. L’efficacité des thérapies anticancéreuses actuelles est notamment limitée par l’émergence de nombreuses résistances, incluant les mécanismes de résistance à l’apoptose. Dans ce contexte, notre équipe a sélectionné, par criblage cellulaire à haut-débit, une famille de dérivés pyrrolo-pyrimidine actifs sur les formes de CBNPC résistantes à l’apoptose. Notre objectif est de caractériser ces dérivés afin d’identifier un potentiel candidat-médicament pour le traitement des CBNPC résistants. Parmi ces composés, la molécule PP-13 présente un grand potentiel thérapeutique en raison de ses effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques sur un large panel de lignées cancéreuses pulmonaires, avec une IC50 de l’ordre du nanomolaire. PP-13 induit un blocage mitotique transitoire en perturbant l’organisation et la dynamique des microtubules. Il en résulte un glissement mitotique, une aneuploïdie ou la mort cellulaire directe par apoptose. Nos études mécanistiques ont mis en évidence la liaison directe de PP-13 sur la tubuline, au niveau du site de liaison de la colchicine. De façon intéressante, nous avons observé in vivo que PP-13 réduit la croissance tumorale et l’invasion métastatique sans induire d’effet toxique détectable. Nous avons ainsi identifié un agent ciblant les microtubules capables de restaurer l’apoptose dans des modèles résistants de CBNPC. L’efficacité thérapeutique de PP-13 sur de nombreuses lignées représentatives d’autres cancers humains renforcent son intérêt clinique pour le traitement de nombreux cancers.
Type de document :
Mémoires
Sciences pharmaceutiques. 2017
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Contributeur : Jean-Hugues Morneau <>
Soumis le : lundi 27 février 2017 - 09:53:43
Dernière modification le : mercredi 23 août 2017 - 16:41:38
Document(s) archivé(s) le : dimanche 28 mai 2017 - 12:18:38

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Citation

Pauline Gilson. Évaluation de l'activité anticancéreuse d’un nouveau dérivé pyrrolo-pyrimidine (PP-13) ciblant les microtubules dans les cancers broncho-pulmonaires non-à-petites cellules résistants. Sciences pharmaceutiques. 2017. 〈dumas-01470464〉

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