Depuis la fin des années 2000, l’apparition du séquençage à haut débit, ou next generation sequencing (NGS) a métamorphosé le paysage de la génomique humaine. Le séquençage des régions codantes de tous les gènes en parallèle, l’exome, voire le séquençage du génome complet, sont maintenant possibles à l’échelle individuelle, permettant d’identifier pratiquement toutes les variations génétiques portées par un individu. Ces technologies ont révélé l’existence d’un polymorphisme insoupçonné, dont le décryptage dans le but d’en extraire des informations utiles pour le diagnostic génétique des maladies humaines représente toujours une préoccupation majeure des généticiens. Ainsi, la détection des variations génétiques n’est désormais plus limitante, mais leur interprétation, correspondant à l’établissement d’un lien de causalité entre une variation génétique et la maladie présentée par le patient, constitue un véritable défi. Les variations de séquence les plus fréquemment associées à des maladies génétiques sont globalement dichotomisées en deux grands ensembles : (i) d’une part les variations tronquantes, qui altèrent la fonction du gène de manière quantitative, et (ii) les variations faux-sens, dont l’effet biologique est moins facilement prédictible et présente une grande diversité mécanistique. Certaines variations faux-sens particulières sur le plan fonctionnel, appelées variations à effet non-haploinsuffisant (NHI), engendrent la production de protéines qualitativement altérées avec une fonction anormale. Nous faisons l’hypothèse que les maladies causées par des variations à effet NHI sont complexes à mettre en évidence et qu’elles représentent une part importante des maladies génétiques qui restent à identifier en 2018. Dans ce contexte, nous avons exploité des jeux de données disponibles publiquement dans l’objectif d’identifier certaines propriétés des variations à effet NHI dans une logique génomique globale. Les analyses réalisées ont permis de montrer une association entre l’effet NHI et les maladies ultra-rares (prévalence < 1/1 000 000). Nous interprétons ce résultat par le fait que les maladies associées au mécanisme NHI sont potentiellement liées à des variations faux-sens très spécifiques et donc d’apparition moins probable que des variations à effet haploinsuffisant pouvant être réparties dans toute la séquence codante du gène. Ensuite, dans l’objectif de pouvoir identifier de nouvelles variations pathogènes à effet NHI dans les maladies du développement, nous avons évalué les propriétés des variations de novo identifiées en parallèle chez plusieurs patients non apparentés porteurs de phénotypes similaires. En se basant sur la base denovo-db, nous avons pu identifier des facteurs expliquant en partie la récurrence d’une même mutation chez plusieurs individus, puis nous avons montré que les variations récurrentes étaient particulièrement enrichies en variations pathogènes. Ces résultats ont été mis en application par la recherche de récurrence mutationnelle entre les données publiques de variations de novo issues de la base denovo-db et les variations identifiées chez plus de 1200 patients avec anomalie du développement analysés par séquençage d’exome dans le laboratoire de génétique du CHU de Dijon. En plus de l’identification de plusieurs nouvelles variations pathogènes dans des gènes connus, cette approche a permis l’association du gène FEM1B à un phénotype neurodéveloppemental par le biais d’un mécanisme potentiellement NHI. Au total, ce travail contribue à la caractérisation des variations faux-sens à effet NHI et s’inscrit dans un effort général complexe d’identification des mécanismes mutationnels menant aux maladies génétiques humaines.