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Mémoires Année : 2019

Pseudohypoparathyroidism: maternal transmission ratio distortion of GNAS loss-of-function mutations

Pseudohypoparathyroïdie : distorsion du ratio de transmission maternelle des mutations perte de fonction de GNAS

Résumé

PseudoHypoParathyroidism Type 1A (PHP1A) and PseudoPseudoHypoParathyroidism (PPHP) are two rare autosomal dominant disorders caused by loss-of-function mutations in the imprinted GNAS gene, coding Gsα. PHP1A is caused by mutations in the maternal allele and results in Albright’s Hereditary Osteodystrophy (AHO) and PTH resistance, whereas PPHP, with AHO features and no hormonal resistance, is linked to mutations in the paternal allele. This study sought to investigate parental transmission of GNAS mutations. We conducted a retrospective study in a large population harboring GNAS mutations. To prevent ascertainment bias towards a higher proportion of affected children, we excluded from transmission analysis all probands in the ascertained sibships. The distribution ratio of the mutated alleles was calculated from the observed genotypes of the offspring of nuclear families and was compared to the expected ratio of 50% according to Mendelian inheritance (one-sample z-test). Transmission depending on the severity and phenotype of the transmitting parent of the mutation was also analyzed. The analysis was performed in 114 nuclear families and included 250 descendants. We showed an excess of transmission from mother to offspring of mutated alleles (59.0%, P=0.022), which was greater when the mutations were severe (61.7%, P=0.023), and when the allele originated from the grandmother (64.7%, P=0.036). A Mendelian distribution was observed when the mutations were paternally inherited. The mother-specific transmission ratio distortion associated to PHP1A points to a role of Gsα in oocyte biology or embryogenesis, with implications for genetic counselling.
La PseudoHypoParathyroïdie de type 1A (PHP1A) et la PseudoPseudoHypoparathyroïdie (PPHP) sont deux maladies rares à transmission autosomique dominante provoquées par des mutations perte de fonction du gène GNAS soumis à empreinte, codant la protéine Gsα. La PHP1A est causée par des mutations sur l’allèle maternel et entraîne une Ostéodystrophie Héréditaire d’Albright (AHO) et une résistance à la PTH, tandis que la PPHP avec AHO et sans résistance hormonale est liée à des mutations de l’allèle paternel. Cette étude visait à étudier la transmission des mutations de GNAS. Nous avons mené une étude rétrospective sur un grand nombre de familles mutées GNAS. Pour éviter un biais de constatation en faveur d’une proportion plus élevée d’enfants affectés, les cas index faisant partie des descendants ont été exclus. Le ratio de distribution des allèles mutés a été calculé à partir des génotypes observés chez des descendants de familles nucléaires et a été comparé au ratio attendu de 50 % selon l'héritage mendélien (z-test à un échantillon). La transmission en fonction de la sévérité et du phénotype du parent transmettant de la mutation a également été analysée. L'étude a été réalisée sur 114 familles nucléaires et a inclus 250 descendants. Nous avons montré un excès de transmission maternelle d’allèles mutés (59 %, P=0,022), d’autant plus important que les mutations étaient sévères (61,7 %, P=0,023) et que l’allèle provenait de la grand-mère (64,7 %, P=0,036). Une distribution mendélienne a été observée lorsque les mutations étaient héritées du père. Notre étude suggère un rôle de Gsα dans la biologie des ovocytes ou dans l'embryogenèse, avec des implications pour le conseil génétique.
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dumas-02331048 , version 1 (24-10-2019)

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  • HAL Id : dumas-02331048 , version 1

Citer

Sarah Snanoudj-Verber. Pseudohypoparathyroïdie : distorsion du ratio de transmission maternelle des mutations perte de fonction de GNAS. Médecine humaine et pathologie. 2019. ⟨dumas-02331048⟩
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