Significance of genetic variants with low allelic fraction detected by high-throughput sequencing in the molecular diagnosis of predispositions to breast and ovarian cancers: mosaic, clonal hematopoiesis or circulating tumor DNA
Signification des variants génétiques à faible ratio allélique détectés par séquençage à haut débit dans le cadre du diagnostic moléculaire des prédispositions aux cancers du sein et de l'ovaire : mosaïque, hématopoïèse clonale ou ADN tumoral circulant
Résumé
Since the new recommendations of the « Groupe Génétique et Cancer » (GGC) to perform a panel of 13 genes (including BRCA1, BRCA2 and TP53), for the diagnosis of breast and ovarian cancers predispositions, deleterious variants of low variant allele fraction (VAF) are regularly detected. It raises the question of the differential diagnoses of mosaic neomutation, clonal hematopoiesis (CH), and circulating tumor DNA (ctDNA). To answer this question, a search of patients with low VAF variants was performed on 2007 index cases analyzed by high throughput sequencing. The presence of these variants was verified by Sanger sequencing and/or SNaPshot on different available tissues such as blood, oral smear and tumor. Among the 20 patients with potentially pathogenic low VAF variants, it was possible to document a case of BRCA1 mosaic, to detect ctDNA in a patient carrying a TP53 and a PTEN variant with a VAF close to 30%, and 9 cases of CH. For the other patients, the preferred hypothesis was CH subject to accessibility to different tissues. More women were diagnosed with ovarian cancer in carriers of low VAF TP53 variants (11/18) relative to the control group (310/1388) (p < 0 .001) and they were older (67.6 vs 55.7 years, p < 0.001). This study highlights the complexity of interpreting these variants. Mosaic remains a rare event that should be explored before testing the offspring in order to avoid traumatic diagnostic errors that would result from the presence of HC or ctDNA, particularly in the cases of TP53 variants.
Depuis que le Groupe Génétique et Cancer (GGC) recommande d’effectuer le diagnostic des prédispositions aux cancers du sein et de l’ovaire par l'étude de 13 gènes par séquençage à haut débit (notamment BRCA1, BRCA2 et TP53), des variants ayant un ratio allélique (ou VAF pour "variant allele fraction") faible sont détectés régulièrement posant la question du diagnostic différentiel de néomutation en mosaïque, d'hématopoïèse clonale (HC) et d'ADN tumoral circulant (ADNtc). Pour y répondre, une recherche des patients porteurs de variants de VAF faibles a été effectuée sur 2007 cas index. La présence de ces variants a été vérifiée par Sanger et/ou SNaPshot sur différents tissus disponibles tels que le sang, les cellules jugales et la tumeur. Parmi 20 patients porteurs d’un variant potentiellement pathogène présentant une VAF faible, ont été prouvés un cas de mosaïque de BRCA1, la présence d'ADNtc chez une patiente porteuse d’un variant de TP53 et de PTEN avec une VAF proche de 30 %, et 9 cas d’HC. Pour les autres patients, l’hypothèse était l’HC sous réserve de l'accessibilité à des tissus différents. Plus de femmes étaient atteintes d'un cancer de l’ovaire chez les porteuses de variants de TP53 de faible VAF (11/18) par rapport au groupe contrôle (310/1388) (p < 0,001) et elles étaient plus âgées (67,6 vs 55,7 ans ; p < 0,001). Cette étude met en évidence la complexité d’interpréter ces variants. Les états de mosaïque restent des événements rares qu'il faut démontrer par des analyses complémentaires avant de tester les descendants pour éviter les erreurs diagnostiques traumatisantes qu'induiraient la présence d'une HC ou d'ADNtc notamment en cas de variant de TP53.
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