Les vecteurs adéno-associés pour le transfert de gène dans les maladies métaboliques : exemple de la glycogénose de type III - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2019

Adeno-associated-based gene transfer for metabolic diseases: the example of type III glycogen storage disease

Les vecteurs adéno-associés pour le transfert de gène dans les maladies métaboliques : exemple de la glycogénose de type III

Louisa Jauze

Résumé

Adeno-associated virus (AAV) are promising gene therapy vectors. They allow liver- or/and muscle-targeted gene transfer. Liver-targeting AAV gene therapy is among the simplest strategy, because the liver is highly vascularized hence easily reachable. Moreover, hepatic expression of a transgene induce its immune tolerance. Nevertheless, there are still some great challenges to overcome for AAV gene therapy: (i) anti-capsid immune response, (ii) the size-limited AAV’s encapsidating capacity, (iii) multi-tissues targeting, (iv) the loss of expression in a growing /proliferative liver. Glycogen storage disease type III (GSDIII) is a rare metabolic and genetic disease. Its pathophysiology turns it into an excellent disease model to study AAV gene transfer limitations. Indeed, liver and muscles are affected in GSDIII. More specifically, the liver impairment in GSDIII leads to fibrosis, to hepatocytes proliferation, and to hepatocellular carcinomas development. Meanwhile, muscular progressive weakness appears and worsen with aging. In addition, the size of the gene coding for the enzyme lacking in GSDIII reaches almost the AAV encapsidation capacity, which oblige to develop strategies to increase the encapsidation capacity. We developed a murine model of GSDIII that recapitulates the human phenotype observed in patients. In this study, we developed strategies based on AAV to overcome the therapeutic challenges associated with GSDIII. To do so, we developed dual AAV vectors approaches, the overlapping and the dual hybrid system, that allowed rescue of the muscular phenotype, but only a partial correction of the metabolic features.
Les virus adéno-associés (AAV) sont des vecteurs prometteurs pour la thérapie génique. Ils permettent de cibler notamment le foie et les muscles. Cibler le foie est l’une des stratégies les plus simples en thérapie génique par AAV, car il est hautement vascularisé. Une expression hépatique du transgène permet de plus une tolérance de l’organisme face à ce transgène réintroduit. Cependant, il existe encore des limites à surmonter avant de pouvoir établir une plateforme de thérapie génique par AAV : (i) la réponse immunitaire anti-capside, (ii) la capacité d’encapsidation du vecteur, (iii) le défi de cibler plusieurs tissus cibles, (iv) la perte d’expression du vecteur dans un foie en prolifération. La glycogénose de type III (GSDIII) est une maladie métabolique et génétique rare dont la physiopathologie en fait un excellent modèle pour étudier les limites de la thérapie génique par AAV. En effet, le foie et les muscles des patients sont affectés dans cette maladie. Plus précisément, l’atteinte hépatique dans GSDIII conduit à une fibrose, à une prolifération hépatocytaire, et au développement de carcinomes hépatocellulaires. En parallèle, une myopathie progressive s’installe. De plus, la taille du gène codant pour l’enzyme déficitaire dans GSDIII atteint presque la limite d’encapsidation de l’AAV, ce qui oblige à trouver des solutions pour augmenter cette capacité. Nous avons développé un modèle murin de GSDIII, reproduisant les caractéristiques observées chez les patients. Dans cette étude, nous avons développé des stratégies mettant en jeu des AAV afin de répondre aux défis thérapeutiques que cette pathologie pose. Pour ce faire, nous avons développé des vecteurs AAV dual, overlapping et dual hybrid, qui ont permis de corriger le phénotype musculaire, mais seulement partiellement le phénotype métabolique.
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Origine : Fichiers produits par l'(les) auteur(s)

Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : dumas-02338674 , version 1

Citer

Louisa Jauze. Les vecteurs adéno-associés pour le transfert de gène dans les maladies métaboliques : exemple de la glycogénose de type III. Sciences du Vivant [q-bio]. 2019. ⟨dumas-02338674⟩
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