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Master Thesis

Évaluation objective de l'actionnabilité en vue du développement d'une procédure rapide de séquençage à haut débit pour des gènes impliqués dans les maladies neurologiques : application pour les myopathies et les encéphalopathies épileptiques précoces

Résumé : Avec l’utilisation du séquençage à haut débit, le concept de « gènes actionnables » a émergé. Il s’agit de gènes impliqués dans des pathologies pour lesquelles il existe un traitement et/ou une prise en charge spécifique, qui pourra être initié en cas de diagnostic génétique précis. ’American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) a rédigé en ANNEE des recommandations initiales sur le principe d’actionnabilité et a publié une liste de 59 gènes actionnables. Plus récemment, Clinical Genome Resource (ClinGen) a proposé une classification semi-quantitative permettant d’évaluer l’actionnabilité clinique des gènes au travers de quatre indicateurs. Sur cette base, nous avons souhaité évaluer de manière objective l’actionnabilité clinique de gènes impliqués dans deux thématiques d’intérêt de notre laboratoire, les encéphalopathies épileptiques néonatales et les myopathies, pour lesquelles peu de données obtenues de manière méthodologique existent à ce jour. Cette approche systématisée permettra par la suite de prendre en compte les données obtenues pour des choix stratégiques, notamment de développement de circuits spécifiques de diagnostic génétique rapide, et de réflexion sur les évolutions d’approches thérapeutiques et de prise en charge des pathologies concernées. Nous avons scoré l’actionnabilité clinique de 10 gènes d’encéphalopathies épileptiques néonatales, ainsi que de 300 couples « gène-pathologie » de myopathies et du gène DMD impliqué dans la myopathie de Duchêne, en utilisant la classification ClinGen. Nous avons également comparé les scores obtenus avec ceux de 36 gènes actionnables appartenant à la liste ACMG et publiés dans une étude de Webber et al. Nous avons démontré que les 10 gènes d’encéphalopathies épileptiques néonatales, que nous avions sélectionnés, étaient actionnables avec les mêmes scores d’actionnabilité clinique que ceux des gènes spécifiés initialement comme actionnables par l’ACMG. Nous avons objectivé que la plupart des 300 couples « gène-pathologie » des myopathies de la liste FILNEMUS, n’étaient pas actionnables. En prenant en compte les nouvelles approches thérapeutiques proposées en recherche pour certains gènes, nous avons pu montrer que les gènes de myopathies concernés devenaient alors actionnables. L’actionnabilité des dix gènes d’encéphalopathies épileptiques néonatales va nous permettre de développer un circuit de diagnostic rapide par séquençage à haut débit afin de proposer un traitement adapté le plus tôt possible. Les données obtenues concernant l’actionnabilité clinique des couples « gène-pathologie » de myopathies constituent une ressource de réflexion concernant les évolutions de prise en charge des pathologies concernées. En conclusion, l’actionnabilité clinique des gènes n’est pas un concept figé, et est amenée à évoluer dans les prochaines années avec l’avancée des recherches. Le développement récent d’outils méthodologiques de détermination de l’actionnabilité clinique pourra être intégré dans les choix stratégiques d’approches diagnostiques et de prise en charge des patients atteints de maladies génétiques.
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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-02382261
Contributor : Faculté de Médecine Amu <>
Submitted on : Wednesday, November 27, 2019 - 10:07:30 AM
Last modification on : Friday, October 23, 2020 - 4:58:53 PM

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  • HAL Id : dumas-02382261, version 1

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Maude Vecten. Évaluation objective de l'actionnabilité en vue du développement d'une procédure rapide de séquençage à haut débit pour des gènes impliqués dans les maladies neurologiques : application pour les myopathies et les encéphalopathies épileptiques précoces. Sciences du Vivant [q-bio]. 2019. ⟨dumas-02382261⟩

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