Conception de ligands inhibiteurs de MT5-MMP (MMP-24) : implication dans le traitement de la maladie d'Alzheimer - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2019

Conception of MT5-MMP (MMP-24) inhibitory ligands: implication in alzheimer's disease treatment

Conception de ligands inhibiteurs de MT5-MMP (MMP-24) : implication dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

Abstract

Alzheimer’s Disease (AD) is lacking any curing therapy. Among the damages of AD we can find aggregated β-amyloid peptides in senile plaques. These peptides derive from the amyloid precursor protein (APP) cleavage by the β- et γ-secretases. Another APP metabolic pathway, the η-secretase pathway, is of interest for AD therapeutic novelties. This pathway leads to the secretion of neurotoxic peptides in the hippocampus, which is the site of long-term memory. η-secretase is a trans-membrane matrix metalloproteinase (MT-MMP). In the central nervous system, the η-secretase corresponds to MT5-MMP (or MMP-24). Genetic knockout of MT5-MMP shows a curative interest in AD in vivo models. However, MT5-MMP structural data are still lacking and this hinders the conception of potentially MT5-MMP inhibitory drugs. In 2016, the CERMN constructed an in silico model of the MT5-MMP catalytic domain, which allowed to discover a hit for the conception and synthesis of an inhibitory ligand of MT5-MMP. In this present work, the challenge was to assess several Ligand-Target binding mode hypotheses in order to propose pharmacomodulations. This is an in silico project. This manuscript is divided into three parts and proposes first a presentation of the Matrix Metalloproteinases and AD, second a presentation of the involvement of Chemoinformatics in Drug Design, and finally a presentation of the work of designing MT5-MMP inhibitory ligands for AD.
La maladie d'Alzheimer (MA) fait état d’un manque de thérapie curative. Parmi les lésions de cette pathologie, on retrouve des peptides β-amyloïdes agrégés en plaques séniles. Ces peptides sont issus de la dégradation de la protéine précurseur de l’amyloïde (APP) selon les voies des β- et γ-sécrétases. Une autre voie de métabolisation de l’APP, celle de la η-sécrétase, présente un intérêt en termes de nouveautés thérapeutiques pour la MA. Cette voie entraîne la sécrétion de peptides neurotoxiques et ce principalement au niveau hippocampique, siège de la mémoire à long terme. La η-sécrétase est une Métalloprotéase Matricielle Transmembranaire (MT-MMP). Au niveau central, la η-sécrétase correspond à la MT5-MMP (ou MMP-24). L’inhibition de la MT5-MMP par invalidation génique montre un intérêt curatif dans les modèles in vivo de MA. Cependant, les données structurales de la MMP-24 sont encore inconnues, et cela freine la conception de principes actifs inhibiteurs de celle-ci. Le CERMN a mis au point en 2016 un modèle in silico du domaine catalytique de MT5-MMP ayant permis de disposer d’un hit pour la conception et la synthèse d’un ligand inhibiteur de MT5-MMP. L’enjeu ici a été d’étudier différentes hypothèses de mode de liaison Ligand-Cible pour proposer des pharmacomodulations. Ceci est un travail réalisé in silico. Le manuscrit se divise en trois parties et propose, dans l’ordre, un exposé sur les protéines de la famille des Métalloprotéases Matricielles et sur la MA, puis un exposé sur l’implication de la Chémoinformatique dans les projets de conception de médicaments et enfin un exposé du travail de conception de ligands inhibiteurs de MT5-MMP.
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Dates and versions

dumas-02452841 , version 1 (23-01-2020)

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  • HAL Id : dumas-02452841 , version 1

Cite

Johanna Giovannini. Conception de ligands inhibiteurs de MT5-MMP (MMP-24) : implication dans le traitement de la maladie d'Alzheimer. Sciences pharmaceutiques. 2019. ⟨dumas-02452841⟩
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