Evaluation of a preventive therapy in a model of calcified aortic stenosis
Évaluation d'une thérapeutique préventive chez un modèle de rétrécissement aortique calcifié
Résumé
Introduction: Mediastinal radiotherapy is a major cause of cardiac complications including aortic stenosis (AS). However, there is a lack of a preclinical model of AS mimicking radiation-induced lesions. In addition, AS is the most frequent valvular disease. In inoperable patients without effective medical treatment, the prognosis is poor. This project consists in evaluating by Imaging and Histology, the effectiveness of a preventive therapy in a mouse model of AS. Materials and methods: Targeted irradiation of the aortic valve (10 or 20Gy) in C57/Bl6/J (WT) and ApoE - /- mice was carried out to develop an AS model. Once the model had been developed, inorganic pyrophosphate (PPi) was studied as a preventive therapy in ApoE -/- (0 or 10Gy) mice. The assessment tools were echocardiography and cardiac magnetic resonance imaging. Cardiac and valve remodeling was studied in Histology using von Kossa and Rouge Picro-Sirius stains. Results: Targeted irradiation in ApoE -/- mice demonstrated the development of AS. This AS was characterized by increased velocities, trans valvular gradients and increased mineralization in von Kossa. The PPi made it possible to completely cancel the observed effects of radiotherapy and to demonstrate the reproducibility of the model in untreated ApoE -/- mice. Conclusion: Targeted irradiation on the aortic valve allowed the development of an AS in ApoE -/- mice. Based on Imaging and Histology, PPi appears to be an effective treatment in this model.
Introduction : la radiothérapie médiastinale est une cause majeure de complications cardiaques incluant le rétrécissement aortique (RA). Cependant il manque de modèle préclinique de RA mimant les lésions radio-induites. De plus le RA est la valvulopathie la plus fréquente. Chez les patients non opérables, sans traitement médical efficace, le pronostic est sombre. Ce projet consiste à évaluer par l’imagerie et l'histologie, l’efficacité d'une thérapeutique préventive chez un modèle murin de RA. Matériels et méthodes : une irradiation ciblée de la valve aortique (10 ou 20Gy) chez des souris C57/Bl6/J (WT) et ApoE-/- a été réalisé pour développer un modèle de RA. Une fois le modèle mis au point le pyrophosphate inorganique (PPi) a été étudié comme thérapeutique préventive chez des souris ApoE-/- (0 ou 10Gy). Les outils d'évaluation étaient l'échocardiographie et l'imagerie cardiaque par résonance magnétique. Le remodelage cardiaque et valvulaire a été étudié en histologie utilisant les colorations de von Kossa et Rouge Picro-Sirius. Résultats : l'irradiation ciblée chez la souris ApoE-/- a démontré le développement d'un RA. Ce RA était caractérisé par une augmentation des vélocités, des gradients trans-valvulaires et l'augmentation de la minéralisation en von Kossa. Le PPi a permis d’annuler complètement les effets observés de la radiothérapie et de démontrer la reproductibilité du modèle chez les souris ApoE-/- non traités. Conclusion : l'irradiation ciblée sur la valve aortique a permis le développement d'un RA chez la souris ApoE-/-. Basé sur l'imagerie et l'histologie, le PPi apparaît être un traitement efficace dans ce modèle.
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