Skip to Main content Skip to Navigation
Master Thesis

Caractérisation histo-phénotypique et moléculaire des récidives lymphomateuses après traitement par CAR T-cells

Résumé : Introduction : au cours des dernières années, l’introduction de l’immunothérapie par CAR T-cells (Chimeric Antigen Receptor T-cells) dans le traitement des lymphomes B diffus à grandes cellules réfractaires au traitement conventionnel a révolutionné le pronostic de ces patients. Cependant les rechutes restent nombreuses et les caractéristiques histophénotypiques et moléculaires ainsi que les mécanismes associés aux récidives post-CART sont mal connus. Méthode : nous avons analysé 19 échantillons provenant de neuf patients, avant et après traitement par des CART de 2ème génération dirigés contre le CD19. Des analyses histologiques, immunohistochimiques et moléculaires par FISH, CGH-array, étude du profil de méthylation de l’ADN, séquençage haut débit et RNAseq ont été réalisées. Résultats : les patients inclus étaient atteints de lymphome B diffus à grandes cellules (LBDGC, n=5), de lymphome B de haut grade double-hit (n=1) et de lymphome de Burkitt (LB, n=3). Sept patients sur 9 ne présentaient pas de modification histophénotypique majeure après traitement, excepté la perte fréquente d’un ou plusieurs marqueurs B dont le CD19. Deux patients ( 1 LBDGC et 1 LB) présentaient à l’inverse des signes de transdifférenciation avec une perte des marqueurs B associée à l’apparition de marqueurs T ou histiocytaires, malgré la persistance d’un clone identique porteur d’un réarrangement du gène des immunoglobulines. Dans le cas de la tumeur post-CART qui exprimait un phénotype T aberrant, on mettait en évidence une diminution importante de l’expression des gènes du programme B au niveau de l’ARNm, associée à une méthylation accrue de leur promoteur. En FISH et CGH-array nous observions une relative stabilité des anomalies en pré- et post-CART, avec notamment des délétions 17p/TP53. Le séquençage haut débit mettait en évidence l’apparition de nouveaux variants notamment au niveau de la voie PI3K ou liés à l’agressivité tumorale (KRAS, INPP4B, SF3B1, SYNE1, TBL1XR1). Conclusion : ces données montrent que les mécanismes de résistance aux CART dans le cadre des LBDGC reposent sur des modifications génétiques, pouvant aller jusqu’à la perte de la différenciation B . L’existence de mutations acquises dans les voies PI3K et KRAS pourrait ouvrir la voie à des thérapies ciblées chez les patients réfractaires aux CART.
Complete list of metadata

https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-03401968
Contributor : Faculté de Médecine Amu Connect in order to contact the contributor
Submitted on : Monday, October 25, 2021 - 2:55:51 PM
Last modification on : Wednesday, November 10, 2021 - 3:38:11 AM

File

manuscrit Alexandre Bardet dé...
Files produced by the author(s)

Identifiers

  • HAL Id : dumas-03401968, version 1

Collections

Citation

Alexandre Bardet. Caractérisation histo-phénotypique et moléculaire des récidives lymphomateuses après traitement par CAR T-cells. Sciences du Vivant [q-bio]. 2021. ⟨dumas-03401968⟩

Share

Metrics

Record views

5