Expression de la protéine TFE3 dans les carcinomes rénaux à cellules claires : exploration d’une nouvelle voie d’oncogenèse - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2020

Expression de la protéine TFE3 dans les carcinomes rénaux à cellules claires : exploration d’une nouvelle voie d’oncogenèse

Résumé

Objectives: to comprehensively investigate the role of Transcription factor E3 (TFE3) protein in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), with respect to prognostic value and biomarker potential. Patients and methods: TFE3 and c-MET Immunohistochemistry (IHCs) were performed on 66 cases of ccRCC of the Centre hospitalier universitaire (CHU) de Nice and were separated into low and high expressing (Allred low and high) groups. The levels of messenger ribonucleic acid (mRNA) expression of TFE3, MET and LEF1 were assayed on a French cohort (Nice + Rennes + Bordeaux) comprising 166 cases of ccRCC. The correlations between each protein as well as different clinical data (Tumor nodes metastasis (TNM), disease free survival, overall survival) were compared for each group. We used a The Cancer Genome Atlas (TCGA) cohort comprising 434 ccRCC and 14 tRCC cases as a validation cohort. Results: in the Nice cohort, 46 cases (69.7%) were TFE3 Allred low and 20 cases (30.3%) were TFE3 Allred high in IHC. The level of IHC expression was correlated with the level of mRNA expression (p=0.0023). Disease-free survival (DFS) was reduced in the Allred high group (p=0.0197), and the TFE3 mRNA high group (p=0.0088), which was confirmed by the TCGA cohort analysis (p=0.0005 for DFS/PFS and p<0.0001 for OS). Among MiTF family transcription factors potentially involved in the overexpression of TFE3 in ccRCC, TCGA cohort analysis revealed LEF1 as one of the main (p<0.0001), confirmed by the French cohort (p<0.0001). ccRCC overexpressing LEF1 in the French cohort were correlated with reduced Disease free survival (DFS) and Overall survival (OS) (p=0.0457 and p=0.004, respectively). These results were confirmed by the analysis of the TCGA cohort for DFS (p=0.0012). Furthermore, analysis of c-MET IHC expression (h-score) was correlated to LEF1 mRNA expression (p=0.011) in the Nice cohort. TFE3 overexpression was then correlated to MET mRNA in the French cohort (p=0.0082). TFE3 overexpression was also correlated to Podoplanin mRNA, a specific lymphatic vessel marker, in the French and TCGA cohort (p=0.0133 and p<0.0001, respectively). Conclusions: CcRCC can overexpress TFE3 in IHC in the absence of translocation. The LEF1 protein plays a crucial role in the overexpression of TFE3, which is responsible for activating MET transcription and the corresponding HGF / c-MET signaling pathway, resulting in a more aggressive tumor with activated lymphatic proliferation.
Introduction : le carcinome à cellules rénales à translocation (tRCC) est une entité récente approuvée par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) en 2014, exprimant fortement le facteur de transcription (TF) E3 en immunohistochimie (IHC). C’est une tumeur survenant majoritairement chez les enfants, cependant une infime portion survient chez les adultes, avec un pronostic sombre. Certains carcinomes rénaux à cellules claires (ccRCC) expriment aussi TFE3 en IHC. L’objectif de cette étude était de confirmer la présence d’un groupe de ccRCC exprimant la TFE3 en IHC, de déterminer comment le TFE3 était surexprimé, et déterminer le pronostic d’un tel groupe de ccRCC. Matériel et méthode : les IHC de TFE3 et c-MET ont été réalisées sur 66 cas de ccRCC du Centre hospitalier universitaire (CHU) de Nice et ont été séparés en groupes d’expression de TFE3 réduit (Allred low) et élevé (Allred high). Les niveaux d’expression en acide ribonucléique (ARNm) de TFE3, MET et LEF1 ont été dosés sur une cohorte française (Nice + Rennes + Bordeaux) regroupant 166 cas de ccRCC. Les corrélations entre chaque protéine ainsi que différentes données cliniques (Tumor Nodes Metastasis (TNM), progression, survie) ont été comparées pour chaque groupe. Une cohorte The Cancer Genome Atlas (TCGA) avec 434 ccRCC et 14 tRCC a servi comme cohorte de validation. Résultats : dans la cohorte de Nice, 46 cas (69.7%) étaient TFE3 Allred low et 20 cas (30.3%) étaient TFE3 Allred high. Le niveau d’expression en IHC était corrélé au niveau d’ARNm (p=0.0023). La survie sans récidive (DFS) était diminuée dans le groupe Allred high (p=0.0197) et le TFE3 high en ARNm (p=0.0088), ce qui a été confirmé dans la cohorte TCGA (p=0.0005 pour la DFS/PFS et p<0.0001 pour la survie globale). La cohorte TCGA a révélé LEF1 comme un des principaux facteurs de transcription de la famille (MiTF) impliqué dans la surexpression de TFE3 dans les ccRCC (p<0.0001), avec une corrélation avec l’expression du mRNA de TFE3 dans la cohorte française (p<0.0001). Les cas de ccRCC surexprimant LEF1 dans la cohorte française étaient corrélés à une DFS et une survie globale (OS) réduite (p=0.0457 et p=0.004, respectivement). Ce résultat est confirmé par l’analyse de la cohorte TCGA pour la DFS (p=0.0012). L’analyse de c-MET a ensuite montré une corrélation de son niveau d’expression en IHC et en mRNA (p=0.011). La surexpression de TFE3 était aussi corrélée à l’expression de MET dans la cohorte française d’une part (p=00082), et à l’expression de la Podoplanine, un marqueur de vaisseaux lymphatiques dans la cohorte française et la cohorte TCGA d’autre part (p=0.0133 et p<0.0001, respectivement). Conclusion : les ccRCC peuvent surexprimer TFE3 en IHC en l’absence de translocation. La protéine Lymphoid Enhancer-Binding Factor 1 (LEF1) joue un rôle dans la surexpression de TFE3, qui pourrait être responsable de l’activation de la transcription de MET, et la voie de signalisation correspondante HGF/c-MET, résultant en une tumeur plus agressive avec une prolifération de vaisseaux lymphatiques augmentée.
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Dates et versions

dumas-03511659 , version 1 (05-01-2022)

Identifiants

  • HAL Id : dumas-03511659 , version 1

Citer

Youta Fanjat. Expression de la protéine TFE3 dans les carcinomes rénaux à cellules claires : exploration d’une nouvelle voie d’oncogenèse. Médecine humaine et pathologie. 2020. ⟨dumas-03511659⟩
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