Déficit de la recombinaison homologue dans les cancers épithéliaux de l'ovaire : état de l’art et perspectives biomédicales. De la caractérisation moléculaire au parcours des patientes
Résumé
The rationale of this work is to propose, following a bench-to-bedside approach, a state of the art with perspectives concerning homologous recombination deficiency (HRD) in ovarian cancers. Indeed, high-grade serous ovarian cancer (HGSOC), the most common and aggressive form of ovarian cancer, is characterized in half of cases by an HRD status. After defining the molecular basis of HRD, we will propose through dichotomy the different causes and consequences associated with this deficiency. Several causes have been characterized so far: these are mainly mutations in BRCA1/2 genes, but also other alterations encompassed under the concept of BRCAness. In terms of consequences, HRD leads to a specific genomic instability -or genomic scars- as well as an increased sensitivity to PARP inhibitors (PARPi). As a consequence, the presence of an HRD status is a prerequisite for the majority of current approvals for PARPi in HGSOC. As such, companion diagnostic assays turned to be necessary in a trend towards personalized medicine for patients treated for HGSOC. One of the validated approaches is based on the evaluation of the importance of genomic scars and an associated genomic instability score, indirectly reflecting the HRD status. Despite major advances, the use of HRD status remains partly controversial at present, in particular due to technical and medical limitations that we will discuss. As a consequence, several lines of research such as direct and functional evaluation of HRD status or searching for new predictive markers could in the near future lead to improvement in the selection of patients eligible for PARPi and subsequently the personalization of care.
Le rationnel de ce travail de thèse est de proposer, selon une approche intégrée bench-to-bedside un état de l’art ainsi que des perspectives en recherche et clinique concernant le déficit de recombinaison homologue (HRD) et le traitement par inhibiteurs de PARP (PARPi) dans les cancers épithéliaux de l’ovaire. En effet, le carcinome séreux de haut grade de l'ovaire (HGSOC), qui est la forme la plus fréquente et la plus agressive est caractérisé dans la moitié des cas par un statut HRD. Après une définition moléculaire du statut HRD, nous développerons ses causes et ses conséquences possibles. Les lésions affectant les gènes BRCA1/2 sont les causes les plus caractérisées et les plus fréquentes ; d'autres altérations ont été décrites, englobées sous le concept de BRCAness. En termes de conséquences, un statut HRD conduit à une instabilité génomique caractéristique et à une sensibilité accrue aux sels de platine et aux PARPi, et responsables d’une très nette augmentation de la survie sans récidive. Ainsi, la présence d’un statut HRD est un prérequis concernant la majorité des autorisations de mise sur le marché des PARPi dans le traitement des HGSOC, soulevant la nécessité de développer des tests compagnons et l’orientation vers une médecine personnalisée. Une des approches validées est basée sur l’évaluation du niveau de cicatrices génomiques avec l’obtention d’un score associé, reflétant de manière indirecte le statut HRD. En dépit d’avancées majeures, l’utilisation du statut HRD reste en partie controversée à l’heure actuelle, notamment en raison de limites techniques et médicales que nous discuterons. Pour répondre à cela, plusieurs axes de recherche tels qu’une évaluation directe et fonctionnelle du statut HRD ou encore la recherche de nouveaux marqueurs prédictifs pourraient permettre à l’avenir d’améliorer la sélection des patientes éligibles aux PARPi et ainsi la personnalisation du soin.
Domaines
Médecine humaine et pathologieOrigine | Fichiers produits par l'(les) auteur(s) |
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