Variations de nombre de copies de susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux, à pénétrance incomplète et/ou expressivité variable : cas particulier des déséquilibres 16p13.11 - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2022

Variations de nombre de copies de susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux, à pénétrance incomplète et/ou expressivité variable : cas particulier des déséquilibres 16p13.11

Résumé

Contexte : les PIEV sont des CNV de susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux à pénétrance incomplète et/ou expressivité variable, ce qui rend la prédiction du phénotype incertaine et par conséquent le conseil génétique difficile. Il existe de nombreux mécanismes complexes et intriqués, allant de l’échelle du génome à l’échelle environnementale, pour expliquer cette pénétrance incomplète et cette expressivité variable. Objectif : après avoir fait une revue détaillée des principaux mécanismes impliqués, à ce jour, dans la pénétrance incomplète et l’expressivité variable, l’objectif principal de ce travail de thèse a consisté à colliger l’ensemble des patients porteurs de CNV impliquant la région 16p13.11 diagnostiqués dans le service de cytogénétique du CHU de Clermont-Ferrand au cours de la période s’étendant du 28/06/2011 au 28/10/2021, d’étudier l’impact sur le phénotype de ces variations selon leurs caractéristiques moléculaires (nombre de copies, taille, position génomique) et de comparer ces résultats aux données scientifiques actuelles. L’objectif secondaire était d’illustrer les difficultés de classement et d’interprétation de variations pouvant présenter une pénétrance incomplète et/ou une expressivité variable, à l’origine d’un conseil génétique parfois difficile à dispenser. Méthode : nous avons constitué une cohorte de 7 patients porteurs de délétions 16p13.11 et 7 patients porteurs de duplications 16p13.11 ayant bénéficié d’une ACPA en première intention dans le cadre d’anomalies de développement. Résultats : les microremaniements de la région 16p13.11 sont des CNV récurrents médiés par NAHR. La région 16p13.11 peut être divisée en 3 segments, flanqués par des duplicons, dont le segment II constitue la région minimale critique. Pour les délétions 16p13.11, l’ensemble de nos données concordent avec celles de la littérature alors que pour les duplications 16p13.11, nous avons identifié quelques divergences. Nous observons une surreprésentation de ces duplications chez l’homme avec un OR à 2,55 encore controversée dans la littérature. Aucun de nos patients ne présente de TSA ou d’épilepsie précédemment rapportés et seulement un de nos patients présente une malformation cardiaque. Enfin, les porteurs de duplications semblent exprimer un phénotype neurodéveloppemental moins sévère que les porteurs de délétions. Conclusions : les duplications 16p13.11 sont responsables de TND. Cependant, elles sont toutes héritées de parents présentant un phénotype normal ou subnormal. Nous avons observé une grande variabilité phénotypique et quelques divergences par rapport aux données de la littérature. Notre cohorte présente un effectif insuffisant pour mieux affiner la corrélation phénotype/génotype et réévaluer le classement des duplications 16p13.11. La majorité des individus étant diagnostiquée tôt, il faudrait envisager un suivi à long terme pour mieux évaluer la pénétrance de ces syndromes qui varie avec l’âge. De plus, pour les patients présentant des signes cliniques ne correspondant pas au génotype ou pour lesquels le phénotype apparait plus sévère ou discordant par rapport aux apparentés porteurs, nous proposons de poursuivre les analyses de génétique par une exploration de l’exome ou du génome, par un séquençage haut débit. Cela dans le but de découvrir un ou des « other-hits » associés, afin de mieux comprendre la variabilité phénotypique et ainsi prodiguer un conseil génétique adapté.
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Dates et versions

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Identifiants

  • HAL Id : dumas-03958095 , version 1

Citer

Guilhaume Garrigues. Variations de nombre de copies de susceptibilité aux troubles neurodéveloppementaux, à pénétrance incomplète et/ou expressivité variable : cas particulier des déséquilibres 16p13.11. Sciences pharmaceutiques. 2022. ⟨dumas-03958095⟩
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