Mémoires Année : 2022

Implementation and monitoring of gene therapy treatment in Crigler-Najjar syndrome

Mise en œuvre et surveillance d'un traitement par thérapie génique dans le syndrome de Crigler-Najjar

Résumé

Crigler-Najjar syndrome (CN) is a rare recessive autosomal disease characterized by the mutation of the gene encoding for the hepatic uridine diphosphoglucuronate glucuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) enzyme. Depending on the enzyme activity, two types of the syndrome can be identified: the enzyme is totally absent (type I) or its activity is decreased (type II). The symptoms of this metabolic disorder start early in life by a cutaneous jaundice and eventually lead to severe unconjugated hyperbilirubinemia that can cause irreversible neurological injury and death. The only curative treatment is currently the liver transplantation. The other available treatments can only manage symptoms and their efficacy tends to decrease overtime. Genethon has developed a liver gene therapy with adeno-associated virus (AAV) vectors to treat the Crigler-Najjar patients in an international clinical trial. Based on the promising first results, serum bilirubin levels could be significantly reduced by the UGT1A1 transgene. However, a long- term follow-up is required by the competent authorities to fully assess the safety profile of the therapy. The purpose of this thesis is to display the risk-benefit balance at stake in the gene therapy of the Crigler-Najjar syndrome.
Le syndrome de Crigler-Najjar (CN) est une pathologie autosomique récessive extrêmement rare (environ une naissance sur un million). Il se développe très tôt dans les premiers jours de vie par un ictère cutanéomuqueux franc et persistant à bilirubine non-conjuguée. Ce syndrome est causé par une mutation génétique sur le gène UGT1A1, qui peut être total (type I) ou partiel (type II). La plus grosse problématique de ce syndrome reste la toxicité neurologique que l’accumulation de bilirubine peut engendrer. Actuellement, les seuls traitements existants sont des traitements symptomatiques dans le but de diminuer les symptômes et minimiser le risque de toxicité. Dans l’espoir de trouver une solution thérapeutique curative, les chercheurs du Généthon ont développé une thérapie génique à base d’AAV8 pour traiter ces patients. L’essai clinique CareCN est actuellement développé au niveau international et les premiers résultats sont encourageants. Néanmoins, le recul sur ces thérapies innovantes est trop faible et la prudence reste obligatoire. À l’aide d’une analyse bénéfice-risque, encadrée par les réglementations en vigueur, l’objectif est de comprendre les enjeux de la thérapie génique dans ce syndrome de Crigler-Najjar.
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  • HAL Id : dumas-04133274 , version 1

Citer

Manon Sanz. Mise en œuvre et surveillance d'un traitement par thérapie génique dans le syndrome de Crigler-Najjar. Sciences pharmaceutiques. 2022. ⟨dumas-04133274⟩
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