Molécules sensibles à l'oxygène : étude et optimisation des procédés d'inertage : applications aux seringues pré-remplies
Résumé
The present work is about formulation and manufacturing process of oxygen-sensitive drug solutions in pre-filled syringes. This issue mainly deals with the means to evaluate oxygen contents in solution and the process parameters to protect oxygen-sensitive drugs from oxidation. The first part presents the study of devices to measure the oxygen concentration in solution or in the headspace of the syringes. A final choice led to purchase two devices, Radiometer brand, ordinarily used for blood gas analyses and that measure oxygen partial pressure in solutions. In the second part, some studies conducted in a formulation laboratory underline the following points: the gas composition and the volume of the headspace are critical and highly impact the final dissolved oxygen concentration; inerted solutions get re-oxygenated in an important way during the time in corked glass syringes, and finally silicone tubing are permeable to oxygen in an important and fast way. The third part describes the way to optimize inerting on a pilot filling line. The important parameters are nitrogen flow rates at the filling and stoppering stations that have to be maximized. Some defects intrinsic to the filling machine would have to be fixed in order to avoid possible increase of the oxygen concentration in solution.
Le présent travail porte sur la formulation et le procédé de production de solutions de molécules sensibles à l'oxygène en seringues pré-remplies. Cette problématique est ici principalement axée sur les moyens de contrôle des taux d'oxygène en solution et les paramètres du procédé de fabrication pour protéger ces molécules de l'oxydation. La première partie présente une étude des appareils servant à mesurer l'oxygène en solution ou dans l'espace de tête des seringues. Un choix final a conduit à l'achat de deux appareils de marque Radiometer, usuellement utilisés pour les analyses de gaz du sang et mesurant des pressions partielles en oxygène dans les solutions. Dans la seconde partie, des études menées dans un laboratoire de formulation mettent en évidence les points suivants : la composition en gaz et le volume de l'espace de tête sont critiques et ont un fort impact sur la concentration finale en oxygène dissous dans la solution ; des solutions inertées se ré-oxygènent de façon importante au cours du temps dans des seringues en verre bouchées et enfin les tubulures en silicone présentent une perméabilité importante à l'oxygène. La troisième partie décrit les moyens d'optimiser l'inertage sur une ligne pilote de remplissage de seringues. Les paramètres importants sont les débits d'azote en station de remplissage et de bouchage, qui doivent être maximisés. Un certain nombre de défauts intrinsèques à la machine devront être réglés afin de s'affranchir d'éventuelles augmentations de la concentration en oxygène dans les solutions.
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