Étude des mécanismes de résistance au gefitinib dans le cancer du poumon non-à petites cellules‎ : rôle des HDAC - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2012

Étude des mécanismes de résistance au gefitinib dans le cancer du poumon non-à petites cellules‎ : rôle des HDAC

Abstract

New therapeutic options have to be proposed in order to treat non-small cells lung cancer. In this context EGFR-TKI inhibiting tyrosine kinase activity of epidermal growth factor were developed. However lot of resistance mechanism are observed. Molecular resistance mechanisms affecting the efficiency of tyrosine kinase receptor inhibitors such as gefitinib in non-small cell lung cancer (NSCLC) cells are not fully understood. We have previously showed the involvement of amphiregulin in gefitinib resistance in NSCLC cells, in an acetylation-dependent mechanism. Here, we studied the implication of histone deacetylases (HDACs) in this mechanism. Using HDACs inhibitors, we showed the involvement of class IIb HDACs in gefitinib-induced apoptosis inhibition mediated by amphiregulin in NSCLC cells. Class IIb HDAC6 inhibition by tubastatin A or siRNA failed to restore gefitinib-induced apoptosis. We observed that HDAC6 inhibition increased the level of activation of PI3K/AKT and MAPK/ERK1/2. Cotreatment of NSCLC cells with gefitinib and HDAC6 inhibition decreased MAPK/ERK1/2 activation, but not PI3K/AKT level, suggesting that PI3K/AKT survival pathways could protect cells from HDAC6 inhibition. Altogether, our results suggested that HDAC6 inhibition cannot prevent gefitinib resistance in NSCLC cells and that PI3K/AKT survival pathway may compensate HDAC6 inhibition.
L'incidence et la mortalité du cancer du poumon en font un problème de santé publique majeur. De nouvelles solutions thérapeutiques doivent être proposées. Dans ce contexte, les inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase du récepteur au facteur de croissance épidermique tel que le gefitinib ont été développés. Toutefois, de nombreuses résistances à ces thérapeutiques sont observées. Les mécanismes de résistance moléculaire affectant leur efficacité dans les cellules de cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC), ne sont pas pleinement connus. L'implication de l'amphiréguline dans la résistance au sein des cellules de CBNPC par un mécanisme dépendant de l'acétylation a été préalablement montrée. Ici, nous avons étudié l'implication des histones déacétylses (HDAC) dans ce mécanisme. En utilisant des inhibiteurs d'HDAC, nous avons montré l'implication des HDAC de classe IIb dans l'inhibition de l'apoptose induite par gefitinib et médiée par l'amphiréguline dans les cellules de CBNPC. L'inhibition d'HDAC6, HDAC de classe IIb, par la Tubastatine A ou par siRNA n'arrive pas à restaurer l'apoptose induite par gefitinib. Nous avons observé que l'inhibition d'HDAC6 augmente le niveau d'activation des voies PI3K/AKT et MAPK/ERK1/2. Le co-traitement des cellules de CBNPC avec le gefitinib et l'inhibition d'HDAC6 diminue l'activation de MAPK/ERK1/2, mais pas le taux de PI3K/AKT, suggérant que la voie de survie PI3K/AKT pourrait protéger les cellules de l'inhibition de HADC6. Nos résultats suggèrent que l'inhibition d'HDAC6 ne peut pas prévenir la résistance au gefitinib dans les cellules de CBNPC et que la voie de survie PI3K/AKT peut compenser l'inhibition d'HDAC6.
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Dates and versions

dumas-00708589 , version 1 (21-08-2012)

Identifiers

Cite

Victor Jeannot. Étude des mécanismes de résistance au gefitinib dans le cancer du poumon non-à petites cellules‎ : rôle des HDAC. Sciences pharmaceutiques. 2012. ⟨dumas-00708589⟩
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