A new combined LC (ESI+) MS/MS QTOF impurity fingerprinting and chemometrics approach for discriminating active pharmaceutical ingredient origins: example of simvastatin - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Access content directly
Master Thesis Year : 2011

A new combined LC (ESI+) MS/MS QTOF impurity fingerprinting and chemometrics approach for discriminating active pharmaceutical ingredient origins: example of simvastatin

Abstract

Quality monitoring of active pharmaceutical ingredient (API) used in medicinal products is of highest interest for both the pharmaceutical industry and the regulatory agencies. Therefore, a new approach combining chemometrics with API impurity profiling using high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry in tandem equipped with a hybrid quadrupole timeof- flight analyzer (LC-MS/MS QTOF) was examined in order to discriminate between different origins of starting materials and finished drug products. Simvastatin, a hypolipidemic agent, was chosen as test molecule for the developed method. Impurity fingerprints of forty nine samples originated from eleven distinct providers were investigated. Firstly, the LC-MS/MS QTOF trace level sensitivity (4 ng.mL-1 for simvastatin quantitation limit) enabled the identification of four new related substances. Secondly, principal component analysis, supported by hierarchical clustering analysis, was implemented to classify the various API sources. The training model, built with twenty eight observations and six variables, corresponding to six common extracted ion chromatogram peaks, explained cumulatively 92.2% of the variation, after three components, and presented a prediction coefficient of 60%. The results obtained demonstrated that the proposed approach consisting in combining singular LC-MS impurity fingerprinting with chemometric models led to unambiguously distinguish between different API suppliers.
Le contrôle qualité des matières premières entrant dans la fabrication des produits finis pharmaceutiques est considéré comme primordial par l'industrie pharmaceutique et les agences de régulation. Ainsi, une méthode analytique permettant de déterminer l'origine des principes actifs dans les matières premières et produits finis est présentée dans ce document. Cette méthode, combinant analyse multivariée et profils d'impuretés obtenus par chromatographie liquide haute performance couplée à la spectrométrie de masse en tandem par analyseur hybride quadripôle - temps de vol (LC-MS/MS QTOF), a été mise en œuvre sur 49 échantillons de matières premières et produits finis contenant la substance active hypolipidémiante simvastatin. L'extrême sensibilité de la technique LC-MS/MS QTOF a permis l'identification de 4 nouvelles substances apparentées non répertoriées dans la monographie correspondante. L'analyse en composantes principales, basée sur un modèle à 6 variables et 28 observations, exprimait 92,2% de la variance, après trois composantes, et affichait un coefficient de prédiction de 60%. Les résultats obtenus ont permis de discriminer sans ambiguïté entre 11 fournisseurs distincts, confirmant la capacité de la méthode combinant chimiométrie et profils d'impuretés LC-MS/MS QTOF à distinguer entre différentes origines de principe actif.
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Dates and versions

dumas-00960820 , version 1 (18-03-2014)

Identifiers

  • HAL Id : dumas-00960820 , version 1

Cite

Dominique Hirth. A new combined LC (ESI+) MS/MS QTOF impurity fingerprinting and chemometrics approach for discriminating active pharmaceutical ingredient origins: example of simvastatin. Analytical chemistry. 2011. ⟨dumas-00960820⟩
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