KIT exon 10 variant (c.1621 A>C) germ line characteristics as predictor of GIST patient outcome - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2015

KIT exon 10 variant (c.1621 A>C) germ line characteristics as predictor of GIST patient outcome

Polymorphisme nucléotiodique (c.1621A>C) de l'exon 10 du gène KIT et prédiction du risque métastatique dans les GIST

Mehdi Brahmi
  • Fonction : Auteur
  • PersonId : 966414

Résumé

BACKGROUND: We investigated a potential biological and clinical significance of the variant in transfected cell lines and in 2 retrospective series of GIST. METHODS: Transfected NIH3T3 cells were used, stably expressing different expression vectors of KIT: WT, mutated and polymorphic (L541). Then, a retrospective translational research program was performed on tumor and blood samples of patients with GIST. RESULTS: In L541 cell lines, KIT protein has a spontaneous phosphorylation status comparable to WT, but display an activation pattern of AKT and ERK1/2 similar to that of the mutated forms of the receptors in the presence of CSF. KITL541 share some of the biochemical properties of the mutated KIT receptors. Overall, 24 of 109 patients (22%) harboured KITL541, showing no statistical difference with healthy blood donors. The variant KITL541 was correlated to metastatic status at diagnosis and lower RFS at 5 years. PFS and OS at 5 years of the 2 groups were not different. CONCLUSION: Our results support a poor prognosis value of KITL541 in patients with GIST.
INTRODUCTION : Le statut mutationnel des GIST est un élément essentiel pour leur prise en charge thérapeutique et il semble pertinent d’étudier également les caractéristiques génétiques germinales des patients. Le polymorphisme nucléotidique (SNP) c.1621A>C de l’exon 10 de KIT (KITL541) a été décrit dans plusieurs pathologies avec un impact clinique controversé. Nous avons étudié son potentiel impact biologique et clinique dans les GIST. MATÉRIELS ET MÉTHODES : Des cellules transfectées ont été utilisées, exprimant de manière stable les différents vecteurs d'expression de KIT: sauvage, muté et polymorphique (L541). Nous avons étudié dans chaque lignée cellulaire les fonctionnalités du récepteur à tyrosine kinase KIT. Ensuite, un programme de recherche translationnelle rétrospective a été réalisée sur des échantillons de tumeurs et le sang de patients atteints de GIST. RÉSULTATS : La forme du récepteur avec le SNP présentait des similitudes avec la forme mutée du récepteur, notamment en ce qui concerne l’activation des voies de signalisation. La prévalence de KITL541 ne diffère pas de la population générale, ce SNP est associé aux mutations activatrices de KIT ou PDGFRA en proportion habituelle, mais sa prévalence est significativement plus importante chez les patients présentant une maladie d’emblée métastatique. De plus, le SNP est corrélé à un plus grand risque de rechute de la maladie à 5 ans, avec une survie sans rechute à 5 ans statistiquement plus faible. CONCLUSION : KITL541 entraîne une activation du récepteur à activité tyrosine kinase KIT. Ce SNP ne semble pas être impliqué dans la carcinogenèse des GIST mais semble être un facteur de mauvais pronostic.
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Dates et versions

dumas-01151553 , version 1 (13-05-2015)

Identifiants

Citer

Mehdi Brahmi. KIT exon 10 variant (c.1621 A>C) germ line characteristics as predictor of GIST patient outcome. Human health and pathology. 2015. ⟨dumas-01151553⟩
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