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Master Thesis

Phénotypes de la maladie d'Alzheimer associée aux variants du gène SORL1

Résumé : Parmi les nombreux facteurs de risques génétiques de maladie d’Alzheimer (MA), SORL1 a été identifié dans les formes à début précoce et tardif. La fréquence cumulée des variants pathogènes en population générale est faible, 0,6% mais ces derniers multiplient par 5 le risque de développer la maladie pour les patients jeunes, 8 fois en cas d’antécédents familiaux. Toutefois, peu de données sont disponibles sur les phénotypes associés à ces variants. L’objectif de notre étude était donc de fournir une description phénotypique des patients avec MA à début précoce en lien avec un variant de SORL1 pour l’histoire familiale, les phénotypes cliniques, paracliniques et neuropathologiques. Méthode : Nous avons réalisé une étude rétrospective de mai 1991 à novembre 2015 incluant les patients présentant une MA débutant avant 65 ans à partir de 27 centres mémoires français. Le diagnostic reposait sur les critères diagnostiques actuels en tenant compte des biomarqueurs s’ils étaient disponibles. Un screening génétique était réalisé afin d’exclure les patients porteurs d’une mutation de PSEN1, PSEN2 ou APP. En cas de phénotype atypique, un dosage des biomarqueurs du LCS devaient être compatibles avec une MA. Le gène SORL1 était analysé par séquençage à haut débit et les patients répartis en porteur de variants pathogènes (SORL1+) et non porteurs (SORL1-). Résultats : Parmi les 435 patients inclus, 25 étaient porteurs d’un variant pathogène de SORL1 dont 20 présentaient une histoire familiale. Comparativement aux SORL1- la présence de formes familiales était significativement plus importante (OR : 4,78, IC95% [1,84-14,9]), p = 0.0028 en tenant compte du génotype APOE). L’âge de début des cas familiaux ne différait pas entre les SORL1+ et les SORL1- (p=0,8), de même que les différents syndromes cliniques. La proportion de présentation amnésique et les patterns d’atrophie ainsi que le dosage des biomarqueurs du LCS étaient superposables entre les deux groupes. Discussion : Notre étude a montré tout d’abord que les variants pathogènes de SORL1 sont plus souvent rencontrés dans les formes familiales de MA à début précoce. Ce point apparait donc particulièrement important dans les choix des critères d’inclusion pour de nouvelles études cliniques vis-à-vis de SORL1. En revanche, il ne semble pas exister de présentation clinique particulière chez ces patients. Les données syndromiques cliniques et paracliniques ne semblent pas suffisantes pour prédire la présence de variant pathogène de SORL1. La confirmation de la pathogénicité et sa quantification en terme de risque cumulé par exemple en présence d’autres facteurs de risque génétiques, sont les objectifs des prochaines études à mener.
Document type :
Master Thesis
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https://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01369187
Contributor : Bibliothèque Santé <>
Submitted on : Tuesday, September 20, 2016 - 3:53:05 PM
Last modification on : Monday, December 2, 2019 - 10:24:01 AM

Identifiers

  • HAL Id : dumas-01369187, version 1

Citation

Kévin Decaestecker. Phénotypes de la maladie d'Alzheimer associée aux variants du gène SORL1. Médecine humaine et pathologie. 2016. ⟨dumas-01369187⟩

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