Étude transcriptomique des cellules dendritiques CD103+ CD4+ chez le rat transgénique HLA-B27, modèle de la spondylarthrite - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2013

Étude transcriptomique des cellules dendritiques CD103+ CD4+ chez le rat transgénique HLA-B27, modèle de la spondylarthrite

Ingrid Fert

Résumé

Spondyloarthritis (SpA) is one of the most frequent chronic inflammatory joint diseases characterized by articular and extra-articular manifestations. In transgenic rats for HLA-B27 and human β2-microglobulin, the spontaneous development of a SpA-like disease is tightly correlated with dendritic cells (DC) dysfunction. We therefore investigated the factors involved in this dysfunction by performing the transcriptomic analysis of CD103+ CD4+ splenic DC using genome-wide chips. This study has revealed a major defect in the interferon (IFN) signaling pathway in DC from HLA-B27 rats, through the under-expression of many genes in this pathway. We compared our results with those reported in monocytes-derived macrophages from SpA patients. This meta-analysis revealed an reverse IFN signature shared between patients and HLA-B27 rats. In our rat model, the defect was subsequently confirmed and replicated in independent samples by quantitative PCR on selected genes of interest: IFNg, the chemokines Cxcl9, Cxcl10 and Cxcl11, as well as the transcription factors Stat1, Ifit2, Ifit3, Irf1 and Irf7. Moreover, we have highlighted in these DC HLA-B27 an upregulation of Socs3 which could explain the lack of IFN signaling, and a reduced expression of both IL-27 and IL-10 interleukins genes, which could promote the expansion of pathogenic Th17 cells to the detriment of regulatory T cells. Besides, several genes involved in endoplasmic reticulum stress such as Calr, Pdia4 and Pdia6 were overexpressed in DC from HLA-B27 rats. Altogether, these results suggest that the expression of HLA-B27 in CD103+ CD4+ splenic DC could be responsible for the defective IFN signaling, and thus play a role in SpA pathogenesis.
La spondylarthrite (SpA) est l’un des rhumatismes inflammatoires chroniques les plus fréquents et se caractérise par des manifestations articulaires et extra-articulaires particulières. Chez le rat transgénique pour le HLA-B27 et la β2-microglobuline humaine, le développement spontané d’une maladie proche de la SpA est fortement corrélé à un dysfonctionnement des cellules dendritiques (DC). Nous avons donc étudié les facteurs impliqués dans ce dysfonctionnement en effectuant une analyse transcriptomique des DC spléniques CD103+ CD4+ à l'aide de puces pangénomiques. Cette étude a révélé un défaut majeur de la voie de signalisation de l’interféron (IFN) dans les DC de rats HLA-B27, par la sous-expression de nombreux gènes appartenant à cette voie. Nous avons comparé nos résultats avec ceux rapportés dans des macrophages dérivés de monocytes de patients atteints de SpA. Cette méta-analyse a révélé l’existence d’une signature inverse de l’IFN partagée entre les patients et les rats HLA-B27. Dans notre modèle de rat, ce défaut a ensuite été confirmé puis répliqué sur des échantillons indépendants par PCR quantitative sur une sélection de gènes d’intérêt : l’Ifng, les chimiokines Cxcl9, Cxcl10 et Cxcl11 ainsi que les facteurs de transcription Stat1, Ifit2, Ifit3, Irf1 et Irf7. De plus, nous avons mis en évidence dans ces DC HLA-B27 une régulation positive de Socs3 qui pourrait expliquer ce défaut de signalisation via l’IFN, ainsi qu’une sous-expression des gènes codant pour les interleukines IL-27 et IL-10, qui favoriserait l’expansion des lymphocytes Th17 pathogènes au détriment des cellules T régulatrices. Enfin, plusieurs gènes impliqués dans le stress du réticulum endoplasmique tels que Calr, Pdia4 et Pdia6 apparaissent surexprimés dans les DC de rats HLA-B27. L’ensemble de ces résultats suggère que l’expression du HLA-B27 dans les DC spléniques CD103+ CD4+ pourrait être à l’origine de la signalisation défectueuse de l’IFN, et ainsi jouer un rôle dans la pathogénèse de la SpA.
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Dates et versions

dumas-01473354 , version 1 (21-02-2017)

Identifiants

  • HAL Id : dumas-01473354 , version 1

Citer

Ingrid Fert. Étude transcriptomique des cellules dendritiques CD103+ CD4+ chez le rat transgénique HLA-B27, modèle de la spondylarthrite. Biologie animale. 2013. ⟨dumas-01473354⟩
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