Expérience bordelaise sur le syndrome de Rubinstein-Taybi : corrélations phénotype/génotype et identification de gènes candidats

Résumé : Le syndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) est un trouble congénital rare du neurodéveloppement caractérisé par des anomalies typiques de la face et des extrémités associées à une déficience intellectuelle et de nombreuses autres malformations. Deux gènes sont actuellement connus pour être responsables du SRT, CREBBP dans 55% et EP300 dans environ 8% des cas diagnostiqués cliniquement. Ces deux paralogues jouent un rôle majeur dans le remodelage chromatinien et codent pour des co-activateurs transcriptionnels interagissant avec de nombreuses protéines. L’hétérogénéité clinique de ce syndrome rend les corrélations phénotype/génotype difficiles. L’objectif du travail était, dans un premier temps, de tenter d’établir des corrélations phénotypes/génotypes entre les tableaux cliniques présentés par les patients et les types de mutations retrouvés dans chacun des deux gènes. En partant de la cohorte bordelaise de 255 patients mutés, nous avons centré notre étude sur les phénotypes des patients porteurs de grande délétion ou de mutation faux-sens dont les corrélations sont plus discutées. Nous démontrons que les grandes délétions de CREBBP causent un phénotype typique de SRT quelle que soit la taille de la délétion ou les gènes de voisinage contrairement aux patients porteurs de larges délétions d’EP300 dont le phénotype se retrouve « dilué » et peu évocateur de SRT. L’étude des mutations faux-sens confirme que les mutations du domaine KAT de CREBBP aboutissent à un phénotype typique de sévérité variable de SRT. Nous montrons qu’il en est de même pour le bromodomaine de CREBB ainsi que pour les mutations affectant le domaine KAT d’EP300. Dans un second temps, nous avons réalisé, par analyse d’exome en trio, une étude préliminaire des patients sans anomalie identifiée, pour mieux appréhender l’hétérogénéité génétique du syndrome. Nous suggérons MLLT1 comme potentiel gène candidat dans le déterminisme du SRT de par son interaction avec CREBBP et EP300 et son rôle dans le remodelage chromatinien. La poursuite de l’analyse de l’ensemble des phénotypes des patients avec et sans mutation identifiée de notre cohorte permettra de mieux préciser les frontières nosologiques du SRT. Par la suite, l’analyse par séquençage d’exome de l’ensemble des patients négatifs, compatibles avec un SRT, devrait alors nous permettre de mieux comprendre cette hétérogénéité.
Type de document :
Mémoires
Médecine humaine et pathologie. 2016
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Soumis le : vendredi 8 septembre 2017 - 11:41:09
Dernière modification le : vendredi 27 octobre 2017 - 01:15:46

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Julien Van-Gils. Expérience bordelaise sur le syndrome de Rubinstein-Taybi : corrélations phénotype/génotype et identification de gènes candidats. Médecine humaine et pathologie. 2016. 〈dumas-01584062〉

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