Expérience bordelaise sur le syndrome de Rubinstein-Taybi : corrélations phénotype/génotype et identification de gènes candidats - DUMAS - Dépôt Universitaire de Mémoires Après Soutenance Accéder directement au contenu
Mémoires Année : 2016

Bordeaux experience about Rubinstein-Taybi syndrome: phenotype/genotype correlations and identification of nex candidate genes

Expérience bordelaise sur le syndrome de Rubinstein-Taybi : corrélations phénotype/génotype et identification de gènes candidats

Résumé

The Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) is a rare congenital developmental disorder characterized by typical facial dysmorphism and distal limbs abnormalities with intellectual disability and many additional features. Two genes are currently known to cause RSTS, CREBBP and EP300 respectively mutated in 55% and 8% of clinically diagnosed cases. Both paralogs play a major role in chromatin remodeling and encode for transcriptional co-activators interacting with many proteins. The clinical heterogeneity of this syndrome leads to difficulties to establish phenotype/genotype correlations. The first aim of our work was to search phenotype/genotype correlations between the clinical presentation of the patients and the types of mutations found in both genes. Starting from the cohort of 255 mutated patients followed in Bordeaux, we have focused our study on the phenotypes of patients caused by large deletions or missense mutations for which correlations are discussed. We demonstrate that CREBBP large deletion cause a classical RSTS phenotype regardless of the size of the deletion or neighboring genes in contrast to patients with EP300 large deletions for whom the phenotype is found "diluted" and not suggestive of RSTS. Analyses of missense mutations confirm that mutations of CREBBP KAT domain cause a typical phenotype with variable severity of RSTS. We show that it is the same for the CREBBP bromodomain, as well as for mutations affecting the EP300 KAT domain. We have conducted, using whole exome sequencing, a preliminary study of patients with no mutation identified, to better understand the genetic heterogeneity of the syndrome. We suggest MLLT1 as potential candidate gene in the genetic determinism of RSTS according to its interaction with CREBBP and EP300 and its role in chromatin remodeling. The further analysis of the phenotypes of all patients with and without identified mutations in our cohort will better clarify the nosological boundaries of RSTS. Subsequently, whole exome sequencing in all negative patients, compatible with RSTS, should then allow us to better understand this heterogeneity.
Le syndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) est un trouble congénital rare du neurodéveloppement caractérisé par des anomalies typiques de la face et des extrémités associées à une déficience intellectuelle et de nombreuses autres malformations. Deux gènes sont actuellement connus pour être responsables du SRT, CREBBP dans 55% et EP300 dans environ 8% des cas diagnostiqués cliniquement. Ces deux paralogues jouent un rôle majeur dans le remodelage chromatinien et codent pour des co-activateurs transcriptionnels interagissant avec de nombreuses protéines. L’hétérogénéité clinique de ce syndrome rend les corrélations phénotype/génotype difficiles. L’objectif du travail était, dans un premier temps, de tenter d’établir des corrélations phénotypes/génotypes entre les tableaux cliniques présentés par les patients et les types de mutations retrouvés dans chacun des deux gènes. En partant de la cohorte bordelaise de 255 patients mutés, nous avons centré notre étude sur les phénotypes des patients porteurs de grande délétion ou de mutation faux-sens dont les corrélations sont plus discutées. Nous démontrons que les grandes délétions de CREBBP causent un phénotype typique de SRT quelle que soit la taille de la délétion ou les gènes de voisinage contrairement aux patients porteurs de larges délétions d’EP300 dont le phénotype se retrouve « dilué » et peu évocateur de SRT. L’étude des mutations faux-sens confirme que les mutations du domaine KAT de CREBBP aboutissent à un phénotype typique de sévérité variable de SRT. Nous montrons qu’il en est de même pour le bromodomaine de CREBB ainsi que pour les mutations affectant le domaine KAT d’EP300. Dans un second temps, nous avons réalisé, par analyse d’exome en trio, une étude préliminaire des patients sans anomalie identifiée, pour mieux appréhender l’hétérogénéité génétique du syndrome. Nous suggérons MLLT1 comme potentiel gène candidat dans le déterminisme du SRT de par son interaction avec CREBBP et EP300 et son rôle dans le remodelage chromatinien. La poursuite de l’analyse de l’ensemble des phénotypes des patients avec et sans mutation identifiée de notre cohorte permettra de mieux préciser les frontières nosologiques du SRT. Par la suite, l’analyse par séquençage d’exome de l’ensemble des patients négatifs, compatibles avec un SRT, devrait alors nous permettre de mieux comprendre cette hétérogénéité.
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Dates et versions

dumas-01584062 , version 1 (08-09-2017)

Identifiants

  • HAL Id : dumas-01584062 , version 1

Citer

Julien Van-Gils. Expérience bordelaise sur le syndrome de Rubinstein-Taybi : corrélations phénotype/génotype et identification de gènes candidats. Médecine humaine et pathologie. 2016. ⟨dumas-01584062⟩
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